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Syndrome sec et Gougerot-Sjögren : ENTRE UN MAL FREQUENT ET UNE MALADIE AU COEUR DE L’auto-immunité

Doctinews N° 45 Juin 2012

Le syndrome sec, défini par une sécheresse des muqueuses, principalement buccales et oculaires, est un motif de plaintes fréquent et pourtant trop souvent ignoré ou négligé alors qu’il concerne le quart des personnes de plus de 60 ans au Maroc.

Khadija-Moussayer2 Dr Moussayer

Parmi les origines du syndrome sec (SS) figure une de ses maladies les plus emblématiques, le Gougerot-Sjögren (SGS), véritable «syndrome carrefour» au sein des maladies auto-immunes. Il touche entre 0,2 et 0,5 % de la population, autour de la cinquantaine, principalement des femmes. Son diagnostic est parfois délicat alors même que les tests utilisés pour la confirmation, d’abord du SS, et ensuite du SGS, souffrent encore d’un manque de standardisation.

Syndrome sec : manifestations diverses et causes variées
Au-delà de ses signes les plus habituels, la sécheresse oculo-salivaire, les autres manifestations fonctionnelles du SS, très diverses, dépendent des muqueuses atteintes. Il peut s’agir d’une toux sèche persistante avec hyperactivité bronchique, d’une irritation nasale et d’une rhinite croûteuse, d’un prurit vulvo-vaginal et d’une dyspareunie, d’un érythème et d’un prurit avec une peau sèche.
La sécheresse buccale ou xérostomie se traduit par une sensation de bouche sèche, une soif accrue avec polyurie, des difficultés à la mastication, une ingestion répétée de liquides lors des repas, des problèmes dentaires ou des douleurs de la bouche, ainsi qu’une fissuration de la bouche ou des lèvres, avec un aspect dépapillé de la langue et vernissé de la bouche. Dans les cas extrêmes, les aliments adhèrent à la langue, nécessitant la prise d’eau pour les décoller, ou la langue se colle au palais et entrave l’élocution.
L’approche quantitative et qualitative de la composante salivaire du SS est parfois problématique. Ainsi, dans les stades précoces du SGS, la quantité de salive est conservée, mais sa qualité modifiée, ce qui donne une sensation de sécheresse difficile à objectiver. Les moyens utilisés à cet effet ont leurs limites. L’interprétation de la scintigraphie salivaire, d’utilisation non courante, est sujette à certaines incertitudes, la sialographie parotidienne n’est contributive que dans les formes très évoluées et la mesure du débit salivaire, qui est difficile, n’est pratiquée que dans quelques centres en Europe. Seules l’échographie et l’IRM salivaires démontrent maintenant leurs performances en comparaison avec les autres procédés. Leur caractère non invasif et indolore est, de plus, séduisant de même que leur pouvoir d’évaluation de la fonction glandulaire.
Pour la sécheresse oculaire ou xérophtalmie, il suffit de savoir qu’elle concerne 15 à 20 % des personnes âgées de plus de 70 ans et qu’elle représente jusqu’à 30 % de motifs de consultation en ophtalmologie pour mesurer son ampleur.
Ses manifestations, liées à une altération quantitative ou qualitative des larmes, sont variables : sensation de corps étranger, de brûlures, rougeur oculaire, sensibilité à la lumière vive, trouble visuel intermittent ou même larmoiement excessif paradoxal. Outre l’influence nuisible de l’air climatisé, du vent ou d’une atmosphère sèche, ces signes vont s’accentuer au cours de la journée et durant la lecture. Ainsi, dans le travail prolongé devant un écran d’ordinateur, la cadence du clignement tombe à 3 à 4 fois par minute contre 15 en moyenne normalement, ce qui fragilise davantage la qualité du film lacrymal de la personne atteinte. Dans certains cas apparaît une difficulté à mouvoir les paupières ou à ouvrir spontanément les yeux, au réveil. Ce déficit en larmes expose même à la survenue d’une kérato-conjonctivite lésant la cornée ou à l’apparition d’ulcères cornéens susceptibles de se perforer.
L’exploration repose essentiellement sur le test de Schirmer, référence en la matière. Le test est dit positif si les larmes imbibent moins de 5 mm de la bandelette. L’instillation de colorants (fluorescéine et Vert de Lissamine) est utile pour apprécier le retentissement cornéen du syndrome sec et la stabilité du film lacrymal (par la méthode du Break-up time - BUT).
Parmi les causes multiples du SS figurent, par ordre d’importance, l’atrophie des glandes du fait de l’âge et des médicaments. Plus de 400 spécialités pharmaceutiques sont concernées, dont l’atropine, la morphine, les antihistaminiques, certains antidépresseurs et neuroleptiques, les antiparkinsoniens, les diurétiques, les alpha et bétabloquants, les inhibiteurs calciques, la toxine botulinique de type A... Une modification ou un rééquilibrage du traitement suffit souvent pour réduire de façon supportable ou même résoudre cette gêne. Le SS trouve également son origine dans le tabac, la carence oestrogénique post-ménopausique, un diabète décompensé, les états de stress ou de dépression ou encore dans des situations attendues telles celles de la radiothérapie cervico-faciale et la réaction du greffon contre l’hôte. Ailleurs, il sera témoin de la sarcoïdose, de l’amylose, de l’infection par les virus de l’hépatite C, du Sida… ou révélera encore l’hémochromatose et le scorbut.
Enfin, le SS se situera au cœur du SGS, de façon tellement emblématique, d’ailleurs, qu’il existe souvent un amalgame entre les deux.

Le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) : une pathologie primaire ou secondaire
Le SGS, maladie auto-immune individualisée il y a une cinquantaine d’années, d’abord définie comme une exocrinopathie, est actuellement considérée comme une épithélite, les cellules épithéliales salivaires jouant probablement un rôle prééminent. Seconde maladie systémique auto-immune après la polyarthrite rhumatoïde en termes de fréquence, et quoique peu connu du grand public, le SGS concerne neuf fois sur dix le sexe féminin, soit environ au moins cent mille femmes au Maroc.
Le SS en constitue la principale spécificité, due notamment à l’infiltration des glandes lacrymales et salivaires par des cellules inflammatoires. L’hypertrophie récidivante très fréquente des glandes parotidiennes (observée dans 50 % des cas) et, dans une moindre mesure, des glandes sous-maxillaires et lacrymales, est le repère direct du processus. La maladie se manifestera également par une asthénie, des douleurs articulaires ou musculaires, voire une polyarthrite, un phénomène de Raynaud (20 % des cas) qui correspond à un trouble de la microcirculation des extrémités, notamment au niveau des mains. Son mode de révélation est variable d’une personne à l’autre et, parfois, ce sont les manifestations extra-glandulaires qui amènent au diagnostic. Il sera ainsi posé devant un purpura vasculaire (10 à 30 % des cas), une neuropathie périphérique (8 à 30 % des cas) de présentation très protéiforme (avec, notamment, des atteintes du nerf trijumeau) ou centrale (5 % des cas), des polyadénopathies de petite taille, une splénomégalie (19 % des cas), ou encore des signes respiratoires attachés à une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire.
Le SGS a cette particularité unique dans les maladies auto-immunes d’être soit isolé, primaire, soit associé à une autre maladie auto-immune spécifique d’organe, ou systémique, et donc secondaire à des pathologies telles que la polyarthrite rhumatoïde dans 30 % des cas, le lupus érythémateux disséminé, la connectivite mixte, la dermatomyosite, la cirrhose biliaire primitive, l’hépatite chronique active, les thyropathies auto-immunes, l’anémie de Biermer, l’anémie hémolytique auto-immune, le purpura thrombopénique (manifestation auto-immune)… . Le syndrome sec observé au cours de la sclérodermie peut ne pas être dû au SGS, mais à la fibrose généralisée de la maladie. À souligner que les SS associés au SGS primitif sont plus sévères que les formes liées au SGS secondaire.

Un diagnostic délicat et des risques potentiellement graves
Le syndrome sec n’est évidemment pas exclusif au SGS et il est parfois difficile de confirmer objectivement la sécheresse lacrymale ou buccale, ce qui rend aléatoire le diagnostic du SGS dans l’éventualité de l’absence de stigmates biologiques ou de preuves histologiques. Il est donc nécessaire d’être précautionneux dans la démarche, au risque de porter par excès ou par défaut ce diagnostic. Des critères consensuels ont été établis à l’échelon international, en 2002, pour aider à cette détermination.
L’origine auto-immune du SS est affirmée lorsque sont mis en évidence, à côté d’une hypergammaglobulinémie assez coutumière dans le SGS, des auto-anticorps anti-SSA ou anti-SSB (présents uniquement chez 50 à 80 % des patients). En fait, un tiers des patients n’a pas d’auto-anticorps, un autre tiers possède les 2 types d’auto-anticorps et le dernier tiers possède seulement les anti-SSA.
L’examen anatomopathologique des glandes salivaires accessoires apporte un soutien précieux à travers la mise en évidence d’une infiltration lymphoïde. Son importance est évaluée en 4 stades parmi lesquels seuls les 3 et 4 sont retenus pour le diagnostic. Néanmoins, un résultat positif ne signe pas à lui seul la maladie. De faux positifs s’observent au cours du vieillissement des glandes et, à l’inverse, un véritable SGS peut présenter des glandes salivaires d’aspect normal. La fréquence exacte de ces résultats discordants n’est pas encore connue.
La reconnaissance rapide de la pathologie chez un patient est pourtant indispensable du fait des risques d’attaques éventuelles de plusieurs organes et les complications encourues. Les troubles connexes digestifs, en particulier, sont souvent sous-estimés alors que sont couramment observés des aphtes, des atteintes œsophagiennes (dyspepsie, dysphagie, œsophagite atrophique), gastriques (atrophie gastrique), intestinales (malabsorption), pancréatiques, hépatiques…
Le danger principal réside dans la survenue d’un lymphome malin non hodgkinien, dont le risque, certes relativement faible (<5 %), est tout de même de 44 fois supérieur à celui de la population générale. Les localisations extranodales exclusives sont fréquentes (au niveau des glandes salivaires, de l’estomac, du nasopharynx, de la peau ou du poumon). Sa survenue serait plus élevée en cas de parotidomégalie, d’adénopathies ou d’une splénomégalie au diagnostic. L’apparition d’une cryoglobuline mixte, ainsi que la baisse de la fraction C4 du complément, une lymphopénie CD4 et la présence d’anti SSA en sont des facteurs prédictifs. Par ailleurs, au cours de la grossesse, le passage des auto-anticorps peut être délétère pour le cœur du fœtus : un bloc auriculo-ventriculaire in utéro en découlera éventuellement, nécessitant d’abord l’emploi de corticoïdes qui traversent la barrière placentaire et, ensuite, en cas d’inefficacité, la mise en place d’un pacemaker à la naissance.


Solutions thérapeutiques : des acquis, mais encore beaucoup à espérer
Le traitement du SGS reste symptomatique, aucune thérapeutique ne s’étant à ce jour avérée capable de modifier son évolution.
La prise en charge de la sécheresse oculaire passe par l’utilisation de substituts lacrymaux, de viscosité variable, allant de simples larmes artificielles à base de chlorure de sodium aux gels de carbomères synthétiques ou à l’acide hyaluronique. Les formes monodoses à usage unique sans conservateurs sont à privilégier de même que les flacons spécifiques qui filtrent les conservateurs. En effet, les conservateurs (au rôle antibactérien) ont la faculté d’aggraver la sécheresse et l’irritation oculaire en dissolvant le film lacrymal. D’autres solutions sont disponibles en cas de kératites sèches qui résistent souvent aux substituts lacrymaux. Il s’agit, en particulier, de l’occlusion des canaux lacrymaux inférieurs, dont le but consiste à préserver ce qui reste de film lacrymal. Cette occlusion est effectuée soit par la mise en place de bouchons en plastique ou en collagène, soit par cautérisation. L’utilisation d’immunosuppresseurs topiques (le collyre à la cyclosporine 0,05 %) s’avère le plus grand progrès actuel dans le traitement des kératites sèches du SGS. On peut enfin limiter l’évaporation des larmes par des lunettes à chambre humide ou par massage des paupières.
La sécrétion salivaire, elle, peut être suppléée par des substituts salivaires (effet transitoire) et stimulée par des mouvements de mastication (prise de chewing-gums sans sucre (en évitant les dentifrices riches en peroxyde qui aggravent la sécheresse), ou encore par divers autres médicaments appelés sécrétagogues dont la bromhexine (Bisolvon®), l’anétholtrithione (Sulfarlem S25®), la pilocarpine (Salagen® 5mg) et la ciméveline (Evoxac). La pilocarpine est un alcaloïde naturel extrait des feuilles d’un buisson sud-africain (Pilocarpus jaborandi). Son utilisation médicinale remonte à la fin du XIXe siècle lorsqu’un médecin britannique (Hadden WB, 1888) a décrit son effet favorable sur la xérostomie. La pilocarpine améliore nettement la situation du malade, que ce soit aux niveaux buccal, oculaire ou vaginal. La ciméveline est plus efficace sur la sécheresse oculaire avec moins d’effets secondaires cholinergiques que la pilocarpine qui procure dans 40 % des cas une hypersudation. Si on ne dispose malheureusement pas au Maroc de la pilocarpine sous forme de médicament, sa préparation magistrale est toutefois possible. La ciméveline, quant à elle, est commercialisée uniquement aux USA et au Japon.
Enfin, sont également utiles les gels lubrifiants pour la sécheresse vaginale, le sérum physiologique pour des lavages en cas de sécheresse nasale et le sucralfate pour le traitement des aphtes buccaux. Des études sont en cours pour évaluer le traitement de la fatigue par la DHEA très régulièrement observée au cours du SGS.
Par ailleurs, les tuméfactions des glandes salivaires douloureuses bénéficient d’une courte cure de corticoïdes à faible dose. Pour les atteintes rhumatologiques, des antalgiques simples, des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou une corticothérapie peuvent être prescrits. En cas de polyarthrite, les mêmes moyens que pour la polyarthrite rhumatoïde sont classiquement utilisés, à savoir l’hydroxychloroquine (Plaquenil®) et le méthotrexate. Les atteintes cutanées, tel le purpura vasculaire associé à une hypergammaglobulinémie, répondent bien aussi à l’hydroxychloroquine. La pneumonie interstitielle et la néphropathie interstitielle réagissent bien à la corticothérapie.
Enfin, la biothérapie, utilisée avec succès dans la polyarthrite rhumatoïde et les vascularites nécrosantes, cherche actuellement son chemin dans le traitement du SGS. Les résultats les plus encourageants sont obtenus par le rituximab (Mabthéra®) qui se révèle efficace contre la sécheresse buccale et la fatigue, à condition qu’il y ait eu mise en place d’un traitement précoce dans les premières années de la maladie. Des essais ont déjà eu lieu avec l’étanarcept (Enbrel®), mais le nombre limité de malades inclus dans ces études ne permet pas encore de conclure définitivement. De grands espoirs sont attendus également des traitements anti-BAFF qui découlent d’ailleurs le plus de la physiopathologie du SGS. Nous nous trouvons actuellement certainement à une période charnière où les biothérapies vont bientôt rapidement apporter un soulagement.


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Historique du Gougerot-Sjögren

Le premier cas a été rapporté par Mikulicz, en 1888, chez un Prussien de 42 ans, avec un gonflement des glandes, peut-être déjà un lymphome. En 1925, Gougerot, dermatologue français, réunit toutes les sécheresses muqueuses en un seul syndrome qu’il attribua à une atrophie glandulaire. Sjögren, ophtalmologue suédois, établit, en 1933, la définition clinique du syndrome, la sécheresse n’étant que des « manifestations locales d’une affection générale », et souligna son association à la polyarthrite. Talal décrivit les complications lymphomateuses en 1966. Alspaugh, avec Talal et Tan, découvrit les anticorps anti-SSA/SSB en 1975. Vitali, en 1993, conduisit une étude multicentrique européenne pour établir des critères de classification transdisciplinaires.


Les glandes lacrymales

Les larmes sont produites à une cadence de 0,1 ml par heure, soit un peu moins d’un litre par an. Le film lacrymal a un rôle essentiel pour la cornée -qu’il protège et nourrit-, cette dernière n’étant pas vascularisée. Il est constitué de 3 couches. La première, la couche superficielle huileuse est composée de phospholipides et produite par les glandes de Meibomius. Sa principale fonction est de lutter contre l’évaporation des larmes. La couche intermédiaire, la plus épaisse, est composée de sécrétions aqueuses des glandes de Krause et Wolfring. Elle contient une série de substances antimicrobiennes dont le lysozyme, protéine majeure des larmes, la lactoferrine, ainsi que des immunoglobulines. Enfin, la partie interne est une fine couche muqueuse qui dérive des cellules en gobelet de la conjonctive. Elle facilite la dispersion des larmes sur la surface oculaire.


Les glandes salivaires

La salive est produite à 95 % par trois paires de glandes principales. Les parotides produisent la majorité de la salive, à prépondérance séreuse et lors des repas ; les submandibulaires et sublinguales génèrent la salive séromuqueuse et muqueuse, au repos, entre les repas ; les 5 % restants sont fournis par les glandes salivaires accessoires (~ 1000) réparties dans la cavité buccale et l’oropharynx. Le flux salivaire total sans stimulation est d’environ 0,4 ml/min (800 à 1500 ml/24h). La salive -composée d’eau à 99 %, de protéines et de minéraux- assure différentes fonctions de lubrification, d’aide à la mastication, à la déglutition, à l’élocution et au nettoyage des tissus buccaux. Elle initie également le processus de digestion des aliments, protège contre la carie et participe à la reminéralisation des dents.


L’épigénétique, nouvelle approche pour cerner la pathogénie auto-immune

Les causes du SGS sont encore mal définies. L’hypothèse la plus probable fait intervenir une infection par un ou plusieurs virus, survenant sur un terrain génétique prédisposant. Actuellement, la recherche génétique ne s’intéresse pas seulement aux mutations qui altèrent l’information contenue dans l’ADN, mais à l’épigénétique, c’est-à-dire aux mécanismes chimiques par lesquels cette information peut ou non s’exprimer ; un même gène pourra être lu différemment, selon les circonstances et l’environnement de chaque individu (mode de vie, nutrition, présence de tel ou tel virus). Une perturbation quelconque peut donc empêcher, modifier ou hyperstimuler cette expression. Une des réactions étudiées en particulier est celle de la méthylation de l’ADN, qui interviendrait dans la pathogénie des maladies auto-immunes. En France, une équipe de l’INSERM, dirigée par le professeur Corinne Miceli-Richard, étudie, sur des cellules de malades et d’individus sains, un gène, dénommé IRF5 qui possède un morceau de sa séquence variable régulée par cette méthylation. En effet, la variation de sa composition confère un risque plus élevé de contracter le SGS.


La cytokine BAFF, acteur clé du SGS

L’excès de production d’une cytokine appelée BAFF (B cell Activating Factor) ou encore Blys (B lymphocyt Stimulator) jouerait un rôle important dans sa pathogénie. Elle est secrétée par un très grand nombre de cellules différentes, les monocytes, les lymphocytes, les astrocytes du système nerveux central et aussi des cellules épithéliales des glandes salivaires. La cytokine BAFF permet aux lymphocytes auto-réactifs de résister à leur destruction par le système immunitaire. Des biothérapies sont actuellement à l’étude (Belimumab, notamment) pour précipiter l’apoptose de ces lymphocytes par des anti-corps monoclonaux anti-BAFF.


Critères du syndrome de Gougerot-Sjögren du groupe de consensus américano-européen (2002)

I- Symptômes oculaires
Au moins un des trois critères suivants :
- Sensation quotidienne, persistante et gênante d’yeux secs depuis plus de 3 mois ;
- Sensation fréquente de « sable dans les yeux » ;
- Utilisation de larmes artificielles plus de 3 fois/jour.

II- Symptômes buccaux
Au moins un des trois critères suivants :
- Sensation quotidienne de bouche sèche depuis plus de 3 mois ;
- À l’âge adulte, glandes salivaires enflées de manière répétée ou persistante ;
- Consommation fréquente de liquides pour avaler les aliments secs.
III- Signes cliniques ophtalmologiques
Au moins un des deux tests suivants positif :
- Test de Schirmer = 5/5 minutes ;
- Score de van Bijsterveld = 4.
IV- Atteintes des glandes salivaires
Au moins un des trois tests suivants positifs (non existants en pratique au Maroc) :
- Scintigraphie salivaire ;
- Sialographie parotidienne ;
- Flux salivaire sans stimulation < 1,5 ml/15 minutes.

V- Histopathologie
Sialadénite de score > 1 sur biopsie(s) de glandes salivaires accessoires (foyer : >50 cellules mononucléées agglomérées ; score = nombre de foyers sur 4 mm2 de tissu glandulaire).

VI- Auto-anticorps
- Anti-Ro (SS-A)
- Anti-La (SS-B)

Syndrome de Gougerot-Sjögren : quatre des six critères sont présents avec au moins les critères 5 ou 6. Critères d’exclusion

- Antécédent d’irradiation cervicale ;
- Infection par le VIH ou le VHC ;
- Lymphome préexistant ;
- Sarcoïdose ;
- Réaction du greffon contre l’hôte ;
- Utilisation de médicaments anticholinergiques (après une période dépassant 4 fois la demi-vie).

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