Déficit en vitamine B12

Déficit en vitamine B12 22 février 2017

Quelle place pour le traitement par voie orale ?

Le déficit en vitamine B12 représente une affection potentiellement grave du fait de son retentissement sur le système nerveux et les organes hématopoïétiques. Le traitement classique se base sur la supplémentation en vitamine B12 par voie injectable. La voie orale est jusqu’à maintenant peu utilisée dans la pratique courante. Cependant, l’usage de la voie orale prend de plus en plus d’intérêt dans le traitement des différentes manifestations du déficit en vitamine B12 par rapport à la voie injectable, du fait de sa bonne efficacité et de sa meilleure tolérance.

Doctinews N°96 Février 2017

1) Neurology Department, Hassan II University Hospital, Fez, Morocco.
2) Sleep Medicine Center, Hassan II University Hospital, Fez, Morocco.
3) Clinical Neurosciences Laboratory, Faculty of Medicine and Pharmacy, University of Sidi Mohamed Ben Abdellah - Fez, Morocco.
4) Laboratory of Neuroendocrinology and Nutritional and Climatic Environment, Faculty of Sciences Dhar El Mehraz, Fez, Morocco.
5) TransCell-Lab Laboratory, Faculty of Medicine Xavier Bichat, University of Paris Diderot - Paris7, Paris, France.

Par Zouhayr Souirti 1, 2, 3,
Seloua El Ouezzani 4,
Eto Bruno 5

L
a vitamine B12 est indispensable à la multiplication cellulaire, au renouvellement tissulaire et au bon fonctionnement du système nerveux. La cause du déficit est, dans la plupart des cas, en rapport avec deux principales affections de l’appareil digestif : la maladie de Biermer et le syndrome de maldigestion des cobalamines.

Voie injectable

Pendant longtemps, le traitement classique reposait sur la supplémentation en vitamine B12 par voie injectable, la voie orale était bannie à cause de la théorie du transfert trans-intestinal uniquement actif de la vitamine B12 transportée par le facteur intrinsèque. Ce dernier étant absent dans la maladie de Biermer. La voie injectable a été utilisée pour court-circuiter le tube digestif. Cependant, l’administration par voie intramusculaire contraint à plusieurs difficultés et peut être responsable d’une mauvaise observance thérapeutique. Elle engendre un inconfort lors de l’injection musculaire. L’intervention d’une aide expérimentée est nécessaire pour réaliser cette injection. Le coût est plus élevé en rapport avec les soins infirmiers et certains patients présentent une contre-indication à la voie injectable en cas de thrombopénie ou de trouble de la crase ou s’ils sont sous traitements anticoagulants. D’ailleurs, toutes ces dernières situations peuvent être rencontrées dans le déficit en vitamine B12.

Voie orale

Ces dernières années, certaines études ont bouleversé ces notions et ont ouvert de nouvelles perspectives sur l’efficacité de la voie orale utilisant la cyanocobalamine dans le syndrome de maldigestion de la cobalamine, puis dans la maladie de Biermer. Les auteurs des études sur la voie orale s’accordent sur l’existence d’un second mode de transfert transmembrannaire distinct du transfert actif. Il s’agit du transfert passif qui peut s’effectuer à travers tout le tube digestif. C’est un mécanisme qui est encore méconnu.

Définition du déficit en vitamine B12

Le diagnostic du déficit en vitamine B12 est le plus souvent retenu devant un taux de vitamine B12 en dessous des normes du laboratoire sur deux prises de sang ou un taux de vitamine B12 sérique abaissé sur une seule prise de sang associé avec une élévation de l’homocystéine totale sérique, ou encore un taux de vitamine B12 sérique abaissé sur une seule prise de sang associé à des signes cliniques compatibles[1].

Manifestations cliniques du déficit

Le déficit en vitamine B12 concerne les tissus à renouvellement rapide. Il affecte l’hématopoïèse, le tissu cutané et le tube digestif. Les systèmes nerveux central et périphérique sont aussi fréquemment atteints que les lignées sanguines. Les mécanismes physiopathologiques de l’atteinte neurologique demeurent non complètement élucidés.
L’atteinte neurologique et l’atteinte hématologique sont au premier plan du tableau clinique. Ces deux manifestations n’évoluent pas nécessairement de façon parallèle. Les symptômes peuvent avoir une répartition inégale en sablier entre le secteur « sanguin » et le secteur « neurologique ».
Les manifestations neurologiques communes incluent des paresthésies ou déficits sensitifs, une faiblesse musculaire, des troubles de la marche et de l’équilibre et des troubles cognitifs et/ou comportementaux. La gravité de l’atteinte neurologique varie de simples acroparesthésies jusqu’à la paraplégie voire la tétraplégie. Le déficit en vitamine B12 fait aussi partie des principales étiologies des démences dites « curables » particulièrement chez le sujet âgé. Enfin, deux autres présentations particulières sont à ne pas méconnaître et devront faire rechercher un déficit en vitamine B12 : le syndrome dépressif et l’impuissance sexuelle non expliqués par d’autres causes.
L'expression hématologique classique du déficit en vitamine B12 est l’anémie macrocytaire mégaloblastique caractérisée par un volume globulaire moyen élevé. L’anémie peut s’intégrer dans le cadre d’une pancytopénie. Dans moins de 30 % des cas, le taux d’hémoglobine est normal [2].
La vitamine B12 traverse le placenta et se trouve dans le lait maternel. Les femmes enceintes ayant des niveaux de vitamine B12 faibles ont un risque accru d'avoir des enfants avec malformation du tube neural [3], retard de croissance, hypotonie, ataxie et anémie [4][5]. Les femmes à haut risque de déficit en vitamine B12 devraient avoir une supplémentation en vitamine B12 pendant la grossesse et l'allaitement [6].

Etiologies

De multiples causes peuvent être à l’origine du déficit en vitamine B12, cependant la maladie de Biermer et le syndrome de maldigestion des cobalamines représentent les deux étiologies majeures de ce déficit.

Maladie de Biermer
C’est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction de la muqueuse gastrique surtout fundique, par un processus d’auto-immunité à médiation principalement cellulaire, responsable d’une atrophie gastrique, et la sécrétion de deux types d’anticorps spécifiques : les anticorps anti-facteur intrinsèque (FI) et les anticorps anti-cellules pariétales gastriques dirigés contre la pompe à protons ATPase H+/K+ à l’origine d’une hypochloridrie. Le FI est une glycoprotéine synthétisée par les cellules pariétales du corps et du fundus de l'estomac. L’anticorps anti-FI neutralise le rôle du FI, tandis que l’hypochloridrie favorise la non libération de la vitamine B12 des protéines alimentaires.
La maladie de Biermer peut être associée à d’autres maladies auto-immunes comme le vitiligo, la thyroïdite et le diabète de type I.

Syndrome de maldigestion des cobalamines (ou syndrome de non dissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses)
Ce syndrome est caractérisé par une incapacité à libérer la vitamine B12 des protéines alimentaires et/ou des protéines intestinales de transport. En fait, plusieurs facteurs de risque pourraient concourir à la non dissociabilité de la vitamine B12 de ses protéines porteuses, notamment en présence d’une hypochlorhydrie tandis que l’absorption de la vitamine B12 « non liée » est normale. Ce syndrome serait l’étiologie la plus fréquente des déficits en vitamine B12 chez l’adulte et encore plus chez le sujet âgé [7,8].

Autres causes
Les carences d’apport, les syndromes de malabsorption comme la maladie cœliaque, les gastrectomies totales..., figurent parmi les autres causes possibles.

Bases physiologiques du traitement par voie orale

Physiologie de la vitamine B12
La vitamine B12 est une vitamine hydrosoluble. Sa structure de base comprend un noyau tétrapyrolique, un atome de cobalt et un nucléotide.
Le type de la cobalamine est défini par le radical relié à l’atome cobalt de la vitamine B12 : le radical cyanure caractérise la cyanocobalamine et le radical OH caractérise l’hydroxocobalamine. Cette dernière est la forme naturelle de la vitamine B12, produite par de nombreuses bactéries. Les deux formes actives sont la méthylcobalamine (cytoplasme) et la 5’deoxy-adenosylcobalamine (mitochondries).
Chez l'homme, l'origine des cobalamines utilisées est exclusivement alimentaire. Elle est apportée par la consommation de produits d'origine animale. Les personnes strictement végétariennes sont alors à risque de carence à cette vitamine. Les apports couvrent largement les besoins qui sont de l’ordre de 2,4 microg/j [9]
Les cobalamines alimentaires sont libérées des complexes protéiques par la sécrétion gastrique. Libérée de ces complexes, la vitamine B12 peut alors s’associer au FI. Une fois cette association faite, la vitamine B12 est protégée contre les dégradations enzymatiques, elle sera transportée jusqu'à l'iléon terminal. A ce niveau, le complexe FI-vitamine B12 est reconnu par des récepteurs spécifiques. La vitamine B12 traverse la muqueuse et arrive dans la circulation portale. Dans le plasma, les transcobalamines véhiculent la vitamine B12 aux organes de réserves, notamment le foie. La vitamine B12 excédentaire est excrétée dans la bile. L'élimination est double : urinaire et digestive.
Les réserves de vitamine B12 sont essentiellement hépatiques. Le foie contient environ 1,5 mg de cobalamines. Ces réserves couvrent les besoins de l’organisme pour une durée allant de 2 à 4 ans.

Passage intestinal de la vitamine B12
Depuis longtemps, seul le transfert actif à travers l’entérocyte a été reconnu comme principal mécanisme d’absorption de la vitamine B12. Un autre mécanisme a été également identifié comme mode secondaire d’entrée de la vitamine B12 à travers le tube digestif. Il s’agit du transfert passif. Celui-ci sera ultérieurement la base fondamentale des recherches sur le traitement par voie orale [10][11].

Transfert actif au niveau de l’iléon
Le FI a une architecture à deux domaines : la liaison de la vitamine B12 à l'interface assemble les deux domaines et favorise leur interaction avec un récepteur appelé « cubiline » [12-15].

Transport dans les entérocytes
Après internalisation, le complexe FI-vitamine B12 se dissocie de la cubiline dans le compartiment endosomal et atteint le lysosome où le FI est dégradé. La vitamine B12 libérée traverse la membrane lysosomale et pénètre dans le cytoplasme [16][17].

Sortie de l'entérocyte
Il a été suggéré que la vitamine B12 pourrait quitter l’intestin dans un complexe qui contient la transcobalamine étant donné que cette dernière est synthétisée en grande partie par les entérocytes.
Cependant, la sortie de la vitamine B12 de l’entérocyte n’est pas bien élucidée. Un flux libre de la vitamine B12 est évoqué vu que l’administration orale de la vitamine B12, dans le test de Schilling chez les personnes ayant une fonction intestinale et rénale normales, aboutit à une excrétion urinaire du produit. Récemment, une protéine multifonctionnelle à résistance multidrogue « multifunctinal multi drug resistant protein 1 » (MRP1) a été identifiée chez la souris comme un transporteur du flux basolatéral de la vitamine B12 libre [18].
Ce flux libre de la cobalamine serait commun, au niveau de l’iléon, aussi bien au transfert actif qu’au transfert passif.

Passage passif à travers le tube digestif
Des chercheurs ont pu démontrer depuis les années cinquante l’existence d’un transfert passif de la vitamine B12. Ils ont estimé qu’environ 1 % à 5 % de la vitamine B12 est absorbé par diffusion simple ou par action de masse indépendamment du facteur intrinsèque le long de tout le tube digestif [19]. Doscherholmen et al [10] ont étudié le mécanisme de transfert de la vitamine B12 chez des patients de Biermer et des sujets contrôles ayant reçu la vitamine B12 radiomarquée associée ou non au facteur intrinsèque. Ils ont alors prouvé le double transfert de la vitamine B12, par mécanisme actif et passif. Grâce à ces données fondamentales, des études cliniques sur la voie orale et la voie sublinguale ont été entamées.

Place du traitement par voie orale

Le traitement par voie orale du déficit en vitamine B12 utilisant la cyanocobalamine a été introduit en 1968 par Berlin et al. [20] en Suède, et il y est encore largement utilisé. Néanmoins il a fallu plusieurs années pour que cette voie commence à susciter l’intérêt d’autres équipes.
La vitamine B12 existe sous deux formes principales : la cyanocobalamine et l’hydroxocobalamine. La cyanocobalamine est commercialisée sous forme injectable et orale, alors que l’hydroxocobalamine existe uniquement sous forme injectable. Les auteurs des études consacrées à la voie orale ont utilisé la cyanocobalamine étant donné sa disponibilité.
La comparaison de l’absorption intestinale chez l'homme de fortes doses d’hydroxocobalamine ou de cyanocobalamine n’a révélé aucune différence [21]. Des études ont montré que l’hydroxocobalamine offre des niveaux plus élevés de vitamine B12 sérique et qu’elle est retenue dans le corps plus longtemps que la cyanocobalamine [22]. La cyanocobalamine est la forme qui contient du cyanure. Puisque la quantité de cyanure est assez minime, elle n’est pas considérée comme nocive pour la plupart des auteurs. Elle peut être dangereuse pour ceux qui ont des anomalies du métabolisme du cyanure ou une insuffisance rénale. De plus, il pourrait être toxique en cas d’administration de très grandes doses. Certains auteurs ne recommandent pas la cyanocobalamine chez les patients tabagiques et les patients atteints d’amblyopie tropicale ou de neuropathie optique secondaire à la maladie de Biermer [23].
Depuis la cinquième liste des médicaments essentiels établis par l’Organisation mondiale de la santé, l’hydroxocobalamine figure comme médicament essentiel (WHO, 1995)[24][25]. L’hydroxocobalamine a un passage rapide à travers la barrière hémato-encéphalique. Mais la supériorité de l’hydroxocobalamine par rapport à la cyanocobalamine dans le traitement du déficit en vitamine B12 n’a pas été établie dans un essai clinique comparatif.
La voie d’administration de la thérapie de vitamine B 12, notamment la voie orale, est de plus en plus étudiée chez les jeunes [26], les adultes et les personnes âgées [9][27]. D’autres voies d’administration ont été également évaluées comme la voie nasale [28][29] et sublinguale [30], mais elles sont restées sous utilisées par rapport à la voie intramusculaire, et même par rapport à la voie orale.
Le schéma classique recommandé repose sur l’injection de 1 000 µg/j pendant une semaine, puis 1 000 µg /semaine pendant un mois, puis une injection mensuelle de la même dose une fois par mois à vie, particulièrement dans le cadre de la maladie de Biermer.
L’efficacité du traitement par voie orale, plus particulièrement par cyanocobalamine, a été testée par différents auteurs [31-36] et a été définitivement confirmée grâce aux études de Kuzminski et al. (1998)[37] et Bolman et al. (2003)[38], qui ont mené des études prospectives randomisées et contrôlées.
Andrès et al ont prouvé le maintien de l’efficacité au long cours du traitement par voie orale [34]. Troilo et al [39] ont mené une étude rétrospective sur 31 patients présentant un déficit en cobalamine documenté lié à un syndrome de non-dissociation de la vitamine B 12 (n = 20) et une maladie de Biermer (n = 11).
Ces patients ont été traités au moins pendant 3 mois avec la cyanocobalamine orale, par des doses entre 125 à 1 000 microgrammes par jour. Après 3 mois de traitement, les niveaux de cobalamine sérique ont augmenté de façon significative chez tous les patients. Les paramètres hématologiques ont été normalisés chez 90 % des patients, indépendamment de la cause du déficit en cobalamine.
Une étude prospective ouverte a évalué la substitution de la vitamine B12 par voie orale chez 30 patients gastrectomisés sur une période de 3 mois [40]. Ce groupe de patients a été comparé à un deuxième groupe de 30 sujets ayant reçu la vitamine B12 injectable durant une période de 3 mois, distincte de celle du premier groupe. Les auteurs de cette étude concluent à l’efficacité et à la tolérance du traitement substitutif de la vitamine B12 par voie orale.
Les patients déficients en vitamine B12 nouvellement diagnostiqués et traités par voie orale étaient satisfaits de ce type de traitement. Aussi bien que les patients passant des injections IM à la thérapie orale [41]. Dans tous les protocoles, les doses de cyanocobalamine sont administrées chaque jour. Les doses administrées par voie orale sont bien évidemment supérieures à celles utilisées dans la voie injectable, mais elles ne dépassent pas trois fois les doses de la voie injectable.
Il existe un manque de données provenant d’études comparatives pour évaluer si un traitement par voie orale est efficace lorsque les doses sont administrées moins souvent que tous les jours [8]. Andrès et al (2001)[31] a proposé que, lorsque le patient se rétablit du déficit en vitamine B12, l’intervalle d'administration orale ultérieure puisse être remplacée par une prise hebdomadaire[42].
Ces différentes études ont établi l'efficacité de la vitamine B12 orale, aussi bien sur les manifestations extra-neurologiques que sur les signes neurologiques subjectifs ou modérés. Mais, jusqu'à présent, il n’y a pas de preuve d’efficacité sur les manifestations neurologiques graves. La plupart des auteurs recommandent de poursuivre le traitement par vitamine B12 injectable dans de telles situations [9].
A notre connaissance, aucune étude sur l’efficacité de l’hydroxocobalamine par voie orale dans les déficits en vitamine B12 n’a été menée à ce jour. Ceci a justifié la mise en route de notre étude prospective sur l’efficacité de l’hydroxocobalamine par voie orale même en présence de troubles neurologiques modérés ou sévères. Cet essai clinique est enregistré sur le site de l’OMS des essais cliniques (ISRCTN92106665). Le schéma thérapeutique consiste en l’administration d’hydroxocobalamine par voie orale à la dose de 15000 µg quotidiennement pendant 10 jours pour recharger les stocks hépatiques, ensuite une dose de 15000 µg tous les mois. Ce protocole offre le bénéfice d’espacer l’intervalle des prises de la vitamine B12 par voie orale. A long terme, on est souvent amené à réduire les doses en fonction des résultats des dosages sériques de la vitamine B12. Les résultats ont été récemment publiés et confirment l’efficacité et la tolérance de l’hydroxocobalamine orale dans le traitement des déficits en vitamine B12 dus ou non à une maladie de Biermer et même en présence de manifestations neurologiques sévères [43][44].

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