Toxine botulique en neurologie 

Toxine botulique en neurologie  18 octobre 2017

Un traitement d’une grande utilité

La toxine botulique est le traitement de première intention des dystonies focales toutes topographies confondues et de nombreuses autres pathologies où une hyperactivité musculaire focale ou segmentaire constitue la principale gêne. Les techniques d’injections et les doses thérapeutiques dépendent étroitement de l’indication, des muscles à injecter, du type de la toxine botulique utilisée et, bien entendu, de l’expérience de chaque médecin praticien.

 

 

Doctinews N°103 octobre 2017

 

Par le Dr Hicham El Otmani

Neurologue, Service de Neurologie – CHU Ibn Rochd -Faculté de médecine et de pharmacie - Casablanca


  

la toxine botulique est une neurotoxine produite par le Clostridium Botulinum, une bactérie anaérobie. Son histoire est singulière dans les annales de la médecine car il s’agit d’un poison extrêmement redoutable (son ingestion est responsable du botulisme, une maladie paralysante, potentiellement mortelle) et dont l’utilisation à des fins thérapeutiques constitue un traitement de choix de plusieurs pathologies particulièrement neurologiques qui étaient jusque-là difficiles à améliorer.

Depuis sa première utilisation en 1979 par Alain Scott dans le traitement du strabisme, l’usage de la toxine botulique s’est généralisé pour intéresser, à côté du domaine de la cosmétologie, le traitement de plusieurs pathologies du mouvement comme le spasme hémifacial, les dystonies focales (comme le blépharospasme, les crampes des écrivains et le torticolis spasmodique) et la spasticité. Ces indications ont été retenues par la FDA (Food and Drug Administration) américaine et ont obtenu, en France, l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Une dizaine d’autres indications, bien souvent hors AMM (et donc sous l’entière responsabilité du médecin injecteur), font l’objet d’une efficacité remarquable.

 Aspects pharmacologiques

La toxine botulique utilisée en clinique provient de la fermentation du Clostridium Botulinium. Après extraction, la toxine est précipitée, purifiée puis cristallisée. Elle est ensuite diluée et lyophilisée pour

être conditionnée en flacons à des concentrations différentes selon le type de laboratoire. Les deux premières toxines qui restent les plus utilisées sont la toxine « anglaise » Dysport* et la toxine « américaine » Botox*. Les unités des différentes toxines ne sont pas équivalentes et aucun ratio n’a pu être défini de façon consensuelle.

La neurotoxine pure a un poids moléculaire d’environ 150 000 daltons et est composée d’une chaine lourde (100va 000 daltons) et d’une chaine légère (50 000 daltons) reliées par un pont disulfure. Il existe sept toxines immunologiquement distinctes (de A à G). A l’heure actuelle, seule la toxine botulique de type A est couramment utilisée en clinique. La toxine de type B est parfois utilisée en cas de résistance à la toxine de type A, ce qui est une situation rare en pratique clinique.

La toxine botulique agit au niveau des jonctions neuromusculaires en bloquant au niveau de la terminaison nerveuse cholinergique la libération de l’acétylcholine dans la fente synaptique. L’effet anticholinergique de la toxine provoque une « paralysie » musculaire débutant quelques jours après l’injection et dont la durée varie de 2 à 6 mois. Cette réduction focale de l’activité musculaire est mise à profit pour diminuer l’hyperactivité musculaire, d’où l’indication dans les entités caractérisées par une contraction musculaire excessive et localisée (figure 1).

A côté de cet effet « musculaire » de l’action de la toxine botulique (les rides sont aussi à la base une contracture musculaire focale expliquant l’efficacité du produit en cosmétologie), il existe une action « anti-sécrétoire » de cette neurotoxine en bloquant la transmission de l’acétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses parasympathiques. En effet, l’injection ciblant les glandes sudoripares, lacrymales ou salivaires permet de traiter les états excessifs d’hypersudation focale, larmoiement et d’hypersalivation.

 Aspects pratiques

La réduction de l’activité musculaire produite par la neurotoxine est fonction de la dose injectée dans le muscle. De petites doses produisent une dénervation proche du site injecté. A plus fortes doses, l’effet biologique dépasse le muscle injecté et peut ainsi entrainer certains effets secondaires, comme l’apparition d’un ptosis (chute transitoire de la paupière) ou d’une diplopie après injection de l’orbiculaire de l’œil chez un patient ayant un spasme de l’hémiface ou un blépharospasme.

La technique d’injection est globalement facile. Toute la difficulté réside dans le choix des muscles à injecter, étroitement lié à l’expertise sémiologique du médecin injecteur. Après dilution de la toxine avec du sérum physiologique, l’injection se fait par voie sous-cutanée dans les muscles de la face ou par voie intramusculaire dans les autres muscles. Dans les muscles de la face, l’injection s’effectue avec de fines aiguilles de calibre 27 ou 30 Gauges. Pour les muscles plus volumineux, des aiguilles de plus gros calibre sont utilisées. Les sites injectés par voie musculaire sont très variables et fonction des pratiques de chacun. L’effet clinique

débute quelques jours après les injections dont le rythme est fonction de la durée d’amélioration, comprise habituellement en

tre 3 et 5 mois. Bien souvent, les muscles sont injectés en s’aidant par la seule palpation.

Certains muscles profonds nécessitent l’aide d’un repérage par électromyogramme (figure 2) ou, plus récemment, par échographie afin d’optimiser le site à injecter.

Indications

Trois mouvements anormaux entrent dans le cadre des indications qui ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché et constituent l’essentiel des indications de ce traitement: le spasme hémifacial, le blépharospasme et le torticolis spasmodique (figure 3). D’autres indications comme la spasticité représentent aussi un champ d’utilisation courante de ce traitement.

Le spasme hémifacial (figure 4)

Le spasme hémifacial (SHF) est une pathologie nerveuse périphérique due à une hyperexcitabilité du nerf facial, entraînant des mouvements involontaires des muscles d’une hémiface. Cette affection débute insidieusement par des contractions de la paupière inférieure, puis s’étend à tous les muscles de l’hémiface, du a toxine botulique est une neurotoxine produite par le Clostridium Botulinum, une bactérie anaérobie. Son histoire est singulière dans les annales de la médecine car il s’agit d’un poison extrêmement redoutable (son ingestion est responsable du botulisme, une maladie paralysante, potentiellement mortelle) et dont l’utilisation à des fins thérapeutiques constitue un traitement de choix de plusieurs pathologies particulièrement neurologiques qui étaient jusque-là difficiles à améliorer.

Depuis sa première utilisation en 1979 par Alain Scott dans le traitement du strabisme, l’usage de la toxine botulique s’est généralisé pour intéresser, à côté du domaine de la cosmétologie, le traitement de plusieurs pathologies du mouvement comme le spasme hémifacial, les dystonies focales (comme le blépharospasme, les crampes des écrivains et le torticolis spasmodique) et la spasticité. Ces indications ont été retenues par la FDA (Food and Drug Administration) américaine et ont obtenu, en France, l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Une dizaine d’autres indications, bien souvent hors AMM (et donc sous l’entière responsabilité du médecin injecteur), font l’objet d’une efficacité remarquable.

 Aspects pharmacologiques

La toxine botulique utilisée en clinique provient de la fermentation du Clostridium Botulinium. Après extraction, la toxine est précipitée, purifiée puis cristallisée. Elle est ensuite diluée et lyophilisée pour être conditionnée en flacons à des concentrations différentes selon le type de laboratoire. Les deux premières toxines qui restent les plus utilisées sont la toxine « anglaise » Dysport* et la toxine « américaine » Botox*. Les unités des différentes toxines ne sont pas équivalentes et aucun ratio n’a pu être défini de façon consensuelle.

La neurotoxine pure a un poids moléculaire d’environ 150 000 daltons et est composée d’une chaine lourde (100 000 daltons) et d’une chaine légère (50 000 daltons) reliées par un pont disulfure. Il existe sept toxines immunologiquement distinctes (de A à G). A l’heure actuelle, seule la toxine botulique de type A est couramment utilisée en clinique. La toxine de type B est parfois utilisée en cas de résistance à la toxine de type A, ce qui est une situation rare en pratique clinique.

La toxine botulique agit au niveau des jonctions neuromusculaires en bloquant au niveau de la terminaison nerveuse cholinergique la libération de l’acétylcholine dans la fente synaptique. L’effet anticholinergique de la toxine provoque une « paralysie » musculaire débutant quelques jours après l’injection et dont la durée varie de 2 à 6 mois. Cette réduction focale de l’activité musculaire est mise à profit pour diminuer l’hyperactivité musculaire, d’où l’indication dans les entités caractérisées par une contraction musculaire excessive et localisée (figure 1).

A côté de cet effet « musculaire » de l’action de la toxine botulique (les rides sont aussi à la base une contracture musculaire focale expliquant l’efficacité du produit en cosmétologie), il existe une action « anti-sécrétoire » de cette neurotoxine en bloquant la transmission de l’acétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses parasympathiques. En effet, l’injection ciblant les glandes sudoripares, lacrymales ou salivaires permet de traiter les états excessifs d’hypersudation focale, larmoiement et d’hypersalivation.

 Aspects pratiques

La réduction de l’activité musculaire produite par la neurotoxine est fonction de la dose injectée dans le muscle. De petites doses produisent une dénervation proche du site injecté. A plus fortes doses, l’effet biologique dépasse le muscle injecté et peut ainsi entrainer certains effets secondaires, comme l’apparition d’un ptosis (chute transitoire de la paupière) ou d’une diplopie après injection de l’orbiculaire de l’œil chez un patient ayant un spasme de l’hémiface ou un blépharospasme.

La technique d’injection est globalement facile. Toute la difficulté réside dans le choix des muscles à injecter, étroitement lié à l’expertise sémiologique du médecin injecteur. Après dilution de la toxine avec du sérum physiologique, l’injection se fait par voie sous-cutanée dans les muscles de la face ou par voie intramusculaire dans les autres muscles. Dans les muscles de la face, l’injection s’effectue avec de fines aiguilles de calibre 27 ou 30 Gauges. Pour les muscles plus volumineux, des aiguilles de plus gros calibre sont utilisées. Les sites injectés par voie musculaire sont très variables et fonction des pratiques de chacun. L’effet clinique débute quelques jours après les injections dont le rythme est fonction de la durée d’amélioration, comprise habituellement entre 3 et 5 mois. Bien souvent, les muscles sont injectés en s’aidant par la seule palpation. Certains muscles profonds nécessitent l’aide d’un repérage par électromyogramme (figure 2) ou, plus récemment, par échographie afin d’optimiser le site à injecter.

Indications

Trois mouvements anormaux entrent dans le cadre des indications qui ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché et constituent l’essentiel des indications de ce traitement: le spasme hémifacial, le blépharospasme et le torticolis spasmodique (figure 3). D’autres indications comme la spasticité représentent aussi un champ d’utilisation courante de ce traitement.

Le spasme hémifacial (figure 4)

Le spasme hémifacial (SHF) est une pathologie nerveuse périphérique due à une hyperexcitabilité du nerf facial, entraînant des mouvements involontaires des muscles d’une hémiface. Cette affection débute insidieusement par des contractions de la paupière inférieure, puis s’étend à tous les muscles de l’hémiface, du muscle frontal jusqu’au peaucier du cou. Le spasme peut constituer une complication tardive d’une paralysie faciale périphérique ou peut être primitif (dans ce cas, un conflit entre un vaisseau intracrânien et le nerf facial est généralement retrouvé à l’IRM). Rarement, une lésion (tumeur par exemple) comprimant le nerf facial est retrouvée. Le SHF est le plus souvent clonique et intermittent, mais peut aussi se présenter sous forme d’une contracture tonique. Il n’a pas de facteur déclenchant particulier et persiste pendant le sommeil.

L’injection intéresse habituellement les muscles orbiculaires de l’œil (en plusieurs sites), le rizorius et bien souvent d’autres muscles (frontalis, corrugator, zygomatique, platysma…) selon leur implication dans le spasme du patient à injecter. Au cours de la forme post paralytique, les doses injectées sont moindres que celles utilisées dans la forme primitive afin de ne pas démasquer la parésie faciale sous jacente. L’injection de certains points cibles améliore aussi le larmoiement excessif qui souvent accompagne ce spasme post paralytique (larmes du crocodile).

Les études évaluant l’efficacité de la toxine botulique dans le traitement du spasme hémifacial ainsi que l’expérience accumulée démontrent que les résultats sont, dans la majorité des cas, extrêmement satisfaisants. La toxine apporte une amélioration de la gêne fonctionnelle (y compris du sommeil), mais également esthétique liée au spasme. Les patients sont très fidèles et ce avec un recul de plusieurs années. Le pourcentage de l’amélioration est estimé à 90 %. Les effets secondaires sont mineurs (œdème et ptôsis modéré réversibles en quelques jours) dans un quart des cas.

Les dystonies

La dystonie est un trouble moteur neurologique central par dysfonctionnement des noyaux gris centraux, caractérisé par des contractions musculaires involontaires qui provoquent des postures anormales en torsion, accompagnées ou non de mouvements anormaux involontaires. Plusieurs classifications des dystonies existent dont celles tenant compte de leur distribution et de leur localisation. Les dystonies peuvent être généralisées (des pathologies génétiques débutant souvent à l’enfance), focales ou segmentaires. Ces dernières représentent une indication de choix des injections de la toxine botulique. Deux dystonies focales entrent dans le cadre des indications de l’AMM :

Le blépharospasme

Le blépharospasme est une dystonie focale des orbiculaires des yeux qui se caractérise par des mouvements involontaires répétés en fermeture des yeux. Le spasme est généralement bilatéral, entraînant des clignements excessifs, ou peut être tonique avec une fermeture forcée plus ou moins durable entrainant une impossibilité à rouvrir les paupières, conduisant à une véritable « cécité fonctionnelle ». Certaines circonstances sont aggravantes comme le stress, regarder la télévision, le froid…

Le blépharospasme est le plus souvent primitif et débute durant la sixième décennie surtout chez les femmes. Il peut également se rencontrer dans certaines maladies comme la maladie de Parkinson ou être secondaire à la prise de neuroleptiques.

Le blépharospasme doit être différencié des tics de clignement des yeux. Certains traits sémiologiques sont nécessaires à rechercher pour les départager avant d’injecter les patients. Toutefois, même au cours des tics de clignement, la toxine botulique pourrait apporter un bénéfice.

L’efficacité des injections de toxine botulique dans le blépharospasme, ciblant essentiellement les deux muscles orbiculaires des yeux, est d’environ 90 % durant 3 à 4 mois. Cette efficacité se maintient au fil du temps avec plusieurs années de recul. L’effet secondaire principal est le ptôsis survenant dans 10 % des cas.

Le torticolis spasmodique (figure 5)

Le torticolis spasmodique (TS) est une dystonie des muscles du cou et représente la dystonie focale la plus fréquente chez l’adulte. Il débute généralement de façon insidieuse et, à la différence du torticolis d’origine « rhumatologique » survenant par exemple après une mauvaise position du cou, le TS est une pathologie chronique qui n’est généralement pas douloureuse. Au plan clinique, il réalise une déviation involontaire de la tête qui peut se faire dans différentes positions, en rotation réalisant un torticolis, le plus souvent par contracture excessive du couple rotateur splénius homolatéral à la rotation, et muscle sterno-cléido-mastoïdien controlatéral. La déviation peut également se faire latéralement (latérocolis), en avant (procolis et antécolis), en arrière (rétrocolis). Le patient est gêné pour conduire (faire un créneau), marcher (la tête tourne), écrire, regarder la télévision... À l’examen, on objective une hypertrophie des muscles impliqués dans la dystonie et une limitation des mouvements inverses à la déviation dystonique.

Les injections de toxine se font dans 2, 3 ou 4 muscles intéressés selon le type et l’importance de la déviation cervicale. La toxine est injectée en un ou plusieurs points par muscle selon la toxine utilisée et les habitudes de chacun, éventuellement aidé par un repérage électromyographique ou échographique pour les muscles non accessibles à l’examen clinique.

L’amélioration fonctionnelle est généralement très bonne après ce traitement, mais il persiste bien souvent une gêne qui doit être améliorée par des exercices de kinésithérapie. Jankovic en 1990 constate 71 % d’amélioration motrice et des effets secondaires rares dont le principal était la dysphagie non gênante dans 17 % des cas. Dans notre expérience, nous retrouvons des résultats positifs similaires surtout quand la dystonie cervicale est en rotation. Nous n’avons jamais observé de cas de dysphagie chez plusieurs dizaines de patients injectés.

Autres dystonies focales

Il est important de signaler (sans pouvoir détailler) que la toxine botulique représente le seul traitement réellement efficace au cours d’autres dystonies certes rares, mais fonctionnellement ou socialement invalidantes comme :

  •  
    Les crampes de l’écrivain (on peut en rapprocher celles du musicien). Il s’agit de dystonies des membres supérieurs qui surviennent électivement quand le geste déclenchant est la fonction de l’écriture (ou la pratique d’un instrument de musique comme la guitare, le violon..). Elles sont dites, de ce fait, dystonies de fonction. Il s’agit le plus souvent de personnes ayant une pratique importante de l’écriture dans leur métier (ou de musiciens professionnels dans les crampes des musiciens). La posture dystonique anormale entraîne une perturbation de l’écriture (ou de la production musicale) tant sur le plan de la vitesse d’exécution que dans la qualité de la production du graphisme.

Le traitement de ces dystonies de fonction est délicat car il faut déterminer les muscles en cause pour les injecter, en respectant la fonction normale du membre dans les autres gestes de la vie. Les améliorations sont moins nettes que dans d’autres dystonies.

  •  
    Les dystonies oro-mandibulaires (et bruxisme) sont des pathologies aux confins de la neurologie et de l’ORL. Ces dystonies intéressent les mâchoires et la langue et peuvent s’associer à un blépharospasme réalisant un syndrome de Meige. On distingue les dystonies en fermeture (muscles souvent impliqués et à injecter : masséters, temporaux et plus rarement les ptérygoïdiens médians) et celles en ouverture (muscles souvent impliqués et à injecter : ptérygoïdiens latéraux, ventre antérieur du digastrique et plus rarement le platysma).

Ces pathologies très invalidantes socialement et fonctionnellement (troubles de la parole, de la mastication et de la déglutition) sont, selon notre expérience, très nettement améliorées par les injections ciblées de ces muscles sous repérage électromyographique.

Il faut aussi insister sur l’excellente efficacité et l’innocuité des injections de la toxine botulique chez les patients ayant un bruxisme important (contractions involontaires surtout nocturnes des masséters entrainant des paroxysmes de fermeture forcée de la mâchoire avec des conséquences sur la dentition et la qualité de sommeil du conjoint).

La toxine botulique reste le traitement de première intention pour d’autres dystonies focales de l’adulte qu’elles soient primitives ou secondaires, comme les dystonies laryngées, la dystonie focale post- traumatique ou au cours des syndromes parkinsoniens.

La spasticité

Le développement de l'utilisation de la TB dans le domaine de la spasticité (contractures musculaires touchant des muscles habituellement paralysés après une atteinte du système nerveux central) a été considérable au cours des dernières années et représente un champ d’intérêt autant pour le neurologue que pour le médecin MPR. Les indications AMM sont la spasticité focale du membre supérieur et inférieur de l'adulte (dont les étiologies les plus fréquentes sont les AVC et les traumatismes crâniens) et du pied équin spastique de l'enfant IMC (l’étiologie habituelle étant toute la pathologie périnatale). Ces indications doivent se discuter au cas par cas en fonction des objectifs que les thérapeutes se fixent en concertation avec le patient, de préférence au sein de consultations multidisciplinaires réunissant plusieurs spécialistes. Les objectifs de l'injection sont très variables d'un patient à l'autre allant de l'amélioration des capacités motrices et de l'autonomie perturbées par la spasticité, à une diminution des douleurs liées aux contractures spastiques et une diminution de la gêne entraînée par la spasticité lors du nursing.

De très nombreuses études ont démontré l'efficacité de la toxine pour diminuer le tonus musculaire et améliorer la mobilisation passive du membre supérieur ou inférieur spastique. Les injections doivent être réalisées après un repérage musculaire par stimulodétection et sous anesthésie chez l'enfant et répétées en moyenne tous les 6 mois. Ce traitement doit être toujours associé à une prise en charge en kinésithérapie.

Autres indications

La toxine botulique peut être utilisée (hors AMM) dans d’autres situations où la pathologie neurologique est à la fois invalidante et résistante à toutes les thérapeutiques usuelles comme le cas de certains tremblements très amples (de la sclérose en plaques, post-traumatiques …), de certains tics (comme les tics cloniques du cou avec un risque de retentissement médullaire cervicale mécanique)….

Les cas de céphalées rebelles pouvant bénéficier d’injections de toxine botulique méritent une attention particulière. En effet, il existe une littérature abondante sur l’intérêt de ce traitement en particulier chez les patients ayant une migraine chronique résistante à un traitement de fond bien conduit. L’AMM dans cette indication a été obtenue dans quelques pays. Le choix des patients à injecter ainsi que les modalités des injections sont du ressort du neurologue ayant une bonne expérience dans la prise en charge des céphalées. Il faut aussi rappeler que ce traitement ne doit pas être abusif dans cette indication car, habituellement, les céphalées chroniques (migraine et céphalées de tension musculaire) sont accessibles à un traitement de fond médicamenteux bien conduit.

 Problématique de la prise en charge

Il est clair que l’indication de la toxine botulique ne cesse d’augmenter aussi bien dans le domaine de la neurologie (avec plus récemment les indications dans le vaste champ des céphalées chroniques et plus généralement des douleurs rebelles) que dans d’autres spécialités. Entre des mains « expertes », ce traitement est d’une grande utilité chez beaucoup de patients. La problématique du prix relativement excessif et du non remboursement par les mutuelles de ce produit doit être prise en considération surtout chez les patients nécessitant des doses importantes et des séances rapprochées.

Références
  • Jankovic J. An update on new and unique uses of botulinum toxin in movement disorders. Toxicon. 2017(17) ; 30276-3.

  • Dressler D, Bigalke H. Long-term stability of reconstituted Incobotulinum toxin A : how can we reduce costs of botulinum toxin therapy? J NeuralTransm (Vienna). 2017. Doi : 10.1007/s00702-017-1767-y.

  • Santamato A, Panza F. Benefits and Risks of Non-Approved Injection Regimens for Botulinum Toxins in Spasticity. Drugs. 2017. Doi : 10.1007/s40265-017-0786-1.

  • Nakamura Y. Botulinum toxin for treatment of the focal dystonia. Rinsho Shinkeigaku. 2017 ; 57(7) : 367-372.

  • Jankovic J. Botulinum toxin : State of the art. Mov Disord. 2017 ; 32(8) : 1131-1138.

  • Escher CM, Paracka L, Dressler D, Kollewe K. Botulinum toxin in the managementof chronic migraine : clinical evidence and experience. Ther Adv Neurol Disord. 2017 ; 10(2) : 127-135.

  • Sandrini G, De Icco R, Tassorelli C, Smania N, Tamburin S. Botulinum neurotoxin type A for the treatment of pain : not just in migraine and trigeminal neuralgia. J Headache Pain. 2017 ; 18(1) : 38.

  • Contarino MF, Van Den Dool J, Balash Y, Bhatia K, Giladi N, Koelman JH, Lokkegaard A, Marti MJ, Postma M, Relja M, Skorvanek M, Speelman JD, Zoons E,Ferreira JJ, Vidailhet M, Albanese A, Tijssen MA. Clinical Practice : Evidence-Based Recommendations for the Treatment of Cervical Dystonia withBotulinum Toxin. Front Neurol. 2017 ; 8 : 35

  • Batisti JP, Kleinfelder AD, Galli NB, Moro A, Munhoz RP, Teive HA. Treatment of hemifacial spasm with botulinum toxin type a : effective, long lasting and welltolerated. Arq Neuropsiquiatr. 2017 ; 75(2) : 87-91.

  • Pirio Richardson S, Wegele AR, Skipper B, Deligtisch A, Jinnah HA ; Dystonia Coalition Investigators. Dystonia treatment : Patterns of medication use in an international cohort. Neurology. 2017 ; 88(6) : 543-550.

 

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