Antibiotiques

Antibiotiques 18 avril 2018

Organiser la lutte contre la résistance

En 2015, l’Organisation mondiale de la santé a élaboré un plan d’action mondial pour combattre la résistance aux antimicrobiens. Cette lutte passe par un usage rationnel des antibiotiques, aussi bien en médecine humaine qu’en médecine vétérinaire, et par l’investissement dans la recherche et le développement de nouvelles molécules. Tous les Etats sont concernés.

 

Doctinews N°109 Avril 2018

 A Avec la collaboration du Pr Mohammed Bouskraoui

Président de la Société marocaine d’infectiologie pédiatrique et de vaccinologie - Doyen de la Faculté de médecine - Université Cadi Ayyad - Marrakech


es micro-organismes développent une résistance aux antimicrobiens ! L’information n’a rien d’un scoop. Pourtant, aujourd’hui, la résistance aux antimicrobiens est devenue un problème de santé publique mondial et, qui plus est, complexe. Car le phénomène naturel de résistance est couplé à la résistance acquise qui s’accélère, tandis que les investissements dans le domaine de la recherche pour développer de nouvelles molécules permettant de remplacer celles qui ont perdu leur efficacité sont très insuffisants. La plus grande majorité des classes d’antibiotiques a été développée avant les années 70 et, dans son rapport daté de septembre 2017 intitulé « Antibacterial agents in clinical development – an analysis of the antibacterial clinical development pipeline, including Mycobacterium tuberculosis » (1) qui se concentre sur le développement clinique des antibactériens, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) affirme que « le nombre de nouveaux antibiotiques en cours de mise au point est très insuffisant pour combattre la menace croissante de la résistance aux antimicrobiens. La plupart des médicaments en développement clinique sont des modifications de classes actuelles d’antibiotiques et ne sont que des solutions à court terme. Le rapport ne recense que très peu d’options thérapeutiques potentielles pour les infections résistantes aux antibiotiques qui posent la plus grande menace pour la santé, dont la tuberculose pharmacorésistante qui tue chaque année près de 250 000 personnes ». L’organisation a d’ailleurs établi une liste de 12 classes d’agents pathogènes prioritaires qui résistent de plus en plus aux antibiotiques existants et pour lesquels il est urgent de développer de nouveaux traitements (voir ci-dessus).

Pourquoi tant de résistance ?

La résistance des bactéries aux antibiotiques est parfois naturelle. En effet, les molécules développées ne peuvent pas être actives sur la totalité des micro-organismes. Par exemple, les bacilles à Gram négatif sont naturellement résistants aux antibiotiques hydrophobes car ces molécules ont des difficultés à passer la membrane externe de leur paroi. Cette résistance est mise à jour dès les premières études destinées à identifier le spectre bactérien d’un antibiotique et elle concerne l’ensemble des souches d’une même espèce. Mais au-delà de cette résistance naturelle, les bactéries développent des résistances dites acquises, parfois à peine une année après la mise sur le marché d’un antibiotique. Ainsi, la résistance du Staphylocoque doré à la Pénicilline G a été découverte en 1943 alors que la molécule a été introduite en 1942. Les entérobactéries ont montré une résistance à l’Ampicilline G deux ans après sa mise sur le marché en 1962. Et le plus inquiétant est qu’elles ont la capacité à s’échanger des gènes. « L'acquisition de la résistance par mutation est un phénomène rare, de l'ordre d'une bactérie sur un milliard », indique l’Institut Pasteur (2). En revanche, « les gènes de résistance peuvent s'échanger à très haute fréquence, jusqu'à une bactérie sur 100 ». Ces échanges de séquences d’ADN mobiles (plasmides circulaires, transposons) peuvent même avoir lieu entre espèces de bactéries différentes. Ainsi armées, les bactéries peuvent modifier la cible de l’antibiotique, empêcher sa pénétration ou encore produire des enzymes bactériennes comme les bêtalactamases à spectre étendu (BLSE) qui neutralisent les antibiotiques. Ce sont les trois principaux mécanismes de résistance.

Une certitude scientifique

Le principal facteur qui contribue à accélérer ce phénomène de résistance est lié à la consommation d’antibiotiques. « La relation entre la consommation d’antibiotiques et l’évolution de la résistance est une certitude scientifique très solidement établie », indiquent les auteurs de l’ouvrage « Le triomphe des bactéries : la fin des antibiotiques » (3). La consommation humaine, et notamment le recours intensif, et pas toujours à bon escient, aux antibiotiques est pointée du doigt, mais elle n’est pas seule en cause. L’utilisation des antibiotiques en médecine vétérinaire est également à l’origine de cette résistance car les bactéries qui s’attaquent aux animaux développent également des résistances et, selon les auteurs d’une étude publiée en avril 2013 dans la revue « Genome Resarch », « l'utilisation des antibiotiques chez les animaux contribue au développement de résistances dans les bactéries hôtes de l'homme » (4). La France, qui reste un grand consommateur d’antibiotiques par rapport à d’autres pays européens, a réussi à diminuer sa consommation d’antibiotiques en médecine humaine de 11,4 % entre 2000 et 2015 grâce à la mise en place de plusieurs plans de lutte contre le développement des résistances aux antibiotiques (bien qu’elle ait à nouveau augmenté de 5,4 % depuis 2010) (5). Une diminution conséquente a également été constatée pour les antibiotiques à usage vétérinaire puisque les ventes se sont élevées à 514 tonnes en 2015 contre 1 311 tonnes en 1999 selon l’Agence nationale du médicament vétérinaire en France.

Consommation à la hausse

A contrario, au Maroc, la consommation d’antibiotiques suit une tendance à la hausse. Elle est passée de 134,5 millions de doses à près de 224 millions de doses entre 2003 et 2016 selon les données de l’IMS reproduites dans un article publié par « l’Economiste » (6). Parallèlement, « de 1998 à 2016, la valeur des importations des antibiotiques vétérinaires en produits finis ou matières premières a plus que doublé : passant de 39,4 millions de DH à 91,6 millions de DH », indique Abdelmajid Belaïche, analyste des marchés pharmaceutiques, dans le même article. Conséquence, « au Maroc, nous constatons une augmentation inquiétante des résistances aux antibiotiques. Les résultats de nos hémocultures en laboratoires montrent que le pourcentage des bactéries Escherichia Coli résistant aux fluoroquinolones ainsi que celui des Klebsiella pneumoniae résistant aux céphalosporines de troisième génération augmente de façon spectaculaire », précise le Pr Mohammed Bouskraoui. « Devant un risque prévisible de raréfaction d'antibiotiques efficaces, la plupart des gouvernements ont adopté des stratégies de communication sur le “bon usage” ou le “moindre usage” de cette classe de médicaments. Dans de nombreux pays, cette action a pris la forme de campagnes destinées aux professionnels de santé ainsi qu'au grand public. Au Maroc, on n'en est malheureusement pas encore là. En dehors des efforts consentis dans certains CHU confrontés à une augmentation exponentielle des affections nosocomiales, les antibiotiques sont généralement prescrits d'une manière probabiliste. Le doute entraînant, dans de nombreux cas, une “sur-prescription” injustifiée de cette classe de médicaments. Le bât blesse aussi concernant leur renouvellement, qui s’opère en shuntant les prescripteurs. Ajoutons à cela que peu de malades comprennent l'impact réel d'une mauvaise compliance sur le développement des résistances des germes. Leur seul souci reste : se soigner vite et à moindre coût », regrette-t-il.

La multirésistance

Or, il a bien été démontré que l’utilisation des antibiotiques joue également un rôle important dans l’émergence et la diffusion des bactéries multirésistantes (BMR), ces germes qui ne sont plus sensibles qu’à un petit nombre d’antibiotiques. Elles sont caractérisées par leurs initiales : l SARM pour Staphylococcus aureus résistants à la méthcilline, l EBLSE pour Entérobactéries productrices de Bêta-lactamases à spectre étendu, l ERV pour Entérocoques résistants à la vancomycine, l PAR pour Pseudomonas aeruginosa multirésistants, l ABR pour Acinetobacter baumannii multirésistant (résistant à la ticarcilline). « Parmi les principales espèces bactériennes d’infections nosocomiales, la proportion de souches multirésistantes connues pour être des marqueurs de l’hygiène (SARM et EBLSE) est particulièrement élevée au Maroc », décrit à nouveau le Pr Bouskraoui. « Les infections à BMR entraînent des durées de séjour supérieures à celles constatées pour les infections nosocomiales à bactéries sensibles de la même espèce. Le retard à l’instauration d’un traitement efficace, lié à la multirésistance, constitue un facteur de risque de surmortalité en cas d’infection grave. La multirésistance peut rendre difficile le traitement de certaines infections qui nécessitent le recours à une antibiothérapie très prolongée, généralement par voie orale, ou à des antibiotiques de bonne diffusion tissulaire. Enfin, l’adaptation progressive des bactéries aux antibiotiques et l’augmentation de la pression de sélection par les derniers antibiotiques actifs qui en découle rendent probable, à court terme, la survenue d’impasses thérapeutiques ».

Lutter à l’échelle mondiale

En mai 2015, l’Organisation mondiale de la santé a élaboré un plan d’action mondial pour combattre la résistance aux antimicrobiens. Il s’articule autour de cinq objectifs : l Mieux faire connaître et comprendre le problème de la résistance aux antimicrobiens grâce à une communication, une éducation et une formation efficaces ; l Renforcer les connaissances et les bases factuelles par la surveillance et la recherche ; l Réduire l’incidence des infections par des mesures efficaces d’assainissement, d’hygiène et de prévention des infections ; l Optimiser l’usage des médicaments antimicrobiens en santé humaine et animale ; l Dégager les arguments économiques en faveur d’investissements durables qui tiennent compte des besoins de tous les pays et accroître les investissements dans la mise au point de nouveaux médicaments, outils diagnostiques, vaccins et autres interventions. Il ne s’agit là que d’un cadre qui doit permettre la mise en place de plans d’actions nationaux. Au Maroc, le ministère de la Santé a élaboré en 2016, avec l’aide de l’OMS, un plan stratégique national de lutte contre la résistance aux antimicrobiens. Aujourd’hui, l’engagement de tous les professionnels de santé est nécessaire car, comme le clame l’OMS, « si nous n’agissons pas immédiatement et de manière coordonnée à l’échelle mondiale, nous nous dirigerons vers une ère postantibiotiques où des infections courantes pourraient être à nouveau meurtrières ».

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