Stabilité des médicaments

Stabilité des médicaments 26 juin 2019

Un élément crucial du bon usage

 La stabilité des médicaments est un élément crucial de leur bon usage. Il s’agit de l’un des aspects importants de la qualité. Ainsi, avant d’être commercialisés, tous les médicaments sont soumis à des essais de stabilité dans des conditions standardisées et internationalement reconnues. La durée et les conditions de conservation sont fixées en fonction des résultats de ces essais [14]. Cette stabilité démontrée par les industriels dans le cadre du dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) doit être assurée pendant toute la durée de validité du médicament.

 

Doctinews N°122 Juin 2019

 

Par les Pr Aïcha FAHRY et Abdelkader LAATIRIS

 UPR de Pharmacie Galénique. Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Mohammed V, Rabat


  

La qualité et la sécurité d’un médicament peuvent être altérées par des problèmes d’instabilité [26] si les conditions recommandées par le fabricant et inscrites dans le dossier d’AMM ne sont pas respectées. Les résultats de plusieurs études mettent en évidence les risques d’instabilité que peut encourir un médicament durant les différentes étapes de son cycle de vie et les éléments auxquels le pharmacien doit particulièrement s’intéresser pour s’assurer que le médicament reste stable et garde toutes ses propriétés tout au long de sa conservation, et ce jusqu’à l’administration au malade [26].

STABILITÉ DES MÉDICAMENTS

La stabilité d’un médicament peut être définie comme son aptitude à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans les limites spécifiées pendant toute sa durée de validité [24] et pendant son utilisation par le patient.

Différents types de stabilité

La pharmacopée américaine (USP) définit 5 types de stabilité [27] :

l La stabilité chimique, caractérisée par le fait que chaque substance active conserve son intégrité chimique et son activité dans les limites fixées.

l La stabilité physique, assurée par le maintien des propriétés physiques initiales, y compris l’aspect, la saveur, l’uniformité, ainsi que la dissolution et le pouvoir de remise en suspension.

l La stabilité microbiologique qui réside dans le maintien de la stérilité ou de la résistance au développement microbien dans les limites spécifiées. 

La stabilité thérapeutique qui exclut tout changement de l’effet thérapeutique.
l La stabilité toxicologique qui ne tolère aucune hausse notable de la toxicité du médicament.

Etudes de stabilité
Avant l’octroi d’une AMM, des essais de stabilité sont réalisés sur les médicaments selon des normes standardisées et internationalement reconnues telles que les normes ICH (International Conference of Harmonisation). Ils sont définis dans l’ICH Q1A comme ayant pour but de « fournir des données probantes sur la façon dont la qualité d’une nouvelle substance médicamenteuse ou d’un nouveau produit médicamenteux varie en fonction du temps sous l’effet de divers facteurs environnementaux, comme la température, l’humidité et la lumière, tout en permettant d’établir les conditions d’entreposage, les périodes pour les contre essais et la durée d’entreposage ». [14]
Deux types d’études de stabilité sont à distinguer :
l Les études de stabilité en temps réel ou à long terme. Elles concernent l’étude expérimentale des caractéristiques physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques d’un médicament pendant sa durée de validité et d’utilisation prévue et, au delà, dans des conditions de stockage prévues pour le marché auquel il est destiné [24]. Les résultats de ces études sont utilisés pour établir la durée de validité et pour recommander des conditions de stockage.
l Les études de vieillissement accéléré, destinées à augmenter la vitesse de dégradation chimique ou physique d’un médicament en le soumettant à des conditions de stockage extrêmes [24]. Elles permettent de définir les propriétés du médicament et d’estimer le temps de conservation à court terme.


DÉGRADATION DES MÉDICAMENTS


La dégradation d’un médicament au cours du temps correspond à une perte de stabilité du principe actif et/ou des excipients. Elle est fonction des caractéristiques physicochimiques des constituants et des conditions de conservation. Elle peut conduire à une diminution de l’efficacité thérapeutique et, parfois, à la formation de produits à l’origine d’effets indésirables ou toxiques [24].


Différents modes de dégradation [27]


La dégradation chimique qui peut être due aux processus suivants :
l L’hydrolyse : Il s’agit d’un procédé de solvatation par lequel les médicaments réagissent avec l’eau pour donner des produits de dégradation de composition chimique différente.
l L’oxydation : Certains médicaments possèdent des groupes fonctionnels qui sont particulièrement sensibles à l’oxydation tels que les stéroïdes et les stérols, les antibiotiques de type polyènes comme l’amphotéricine B, les phénothiazines et les médicaments qui contiennent un groupement éther comme l’econazole et le miconazole. Dans la majorité des cas, l’agent oxydant est l’oxygène moléculaire. L’oxydation d’une préparation pharmaceutique est généralement accompagnée d’un changement de la couleur ou par une précipitation ou un changement d’odeur.
Pour prévenir ou retarder l’oxydation des médicaments, des antioxydants sont ajoutés.
l La photo dégradation : Lors d’une exposition à la lumière du soleil, une décomposition des médicaments peut survenir. La vitesse de dégradation dépend de la concentration en principe actif, de l’intensité de la lumière et de la durée d’exposition. La plupart des vitamines sont instables à la lumière.
La dégradation physique qui concerne l’aspect, la consistance, l’uniformité du contenu, le pH, etc. d’un médicament. Ces changements physiques peuvent être dus à des chocs, des vibrations, de l’abrasion ou encore des fluctuations de température.
La contamination microbienne qui sous-entend la croissance de germes au sein d’une préparation au cours de sa durée de conservation. Elle peut provenir d’une contamination initiale accidentelle non détectée ou d’une contamination lors de la conservation, notamment par perte d’intégrité du conditionnement ou lors de l’utilisation pour les préparations multidoses.

PÉREMPTION

En tenant compte des études de dégradation accélérée et des études de stabilité en temps réel, une date de péremption du médicament sera déterminée. En règle générale, un médicament est déclaré périmé lorsque le titre initial en principe actif a diminué de 10 %. Ce chiffre, défini par un consensus international, peut être abaissé à 5 %, et parfois moins, lorsque les produits de dégradation sont très toxiques (cas des tétracyclines) ou lorsque la marge thérapeutique est étroite (anticancéreux, théophylline, digoxine...) [10]. La date de péremption permet de garantir que le médicament est encore stable à la date indiquée, pour autant que les conditions de conservation aient été respectées.


QUELS SONT LES RISQUES D’INSTABILITÉ DES MÉDICAMENTS ?


La qualité des médicaments conditionne l’efficacité et l’innocuité des traitements. Pour maintenir cette qualité tout au long de la durée de vie des médicaments, il faut assurer leur bonne fabrication, leur transport ainsi que leur stockage dans des conditions compatibles avec leur bonne conservation [20]. Certains médicaments subissent des dégradations qui peuvent se produire soit pendant la fabrication, soit pendant la distribution et le transport, soit durant la conservation ou au moment de l’administration au malade.


Au niveau du site de production


Le processus industriel peut porter atteinte à la stabilité des médicaments. Par exemple, pendant le broyage ou le séchage, certains produits peuvent être altérés surtout avec les appareils de broyage. Il a été constaté qu’une grande partie de l’énergie est transformée en chaleur d’où une élévation de température qui peut être nuisible pour de nombreux produits [1]. Le stockage des produits semi oeuvrés en attente d’une autre étape de la fabrication ou des produits en vrac en attente de conditionnement peut présenter un risque d’instabilité de ces produits s’il n’est pas correctement réalisé. Un autre risque au niveau du site de production concerne la contamination croisée dont les sources sont multiples et peut survenir à toutes les étapes de la production du médicament. Elle peut être liée à des défaillances d’origine technique ou organisationnelle : problèmes de nettoyage, de conception des locaux, de maîtrise des flux ou de vide de ligne.

Au cours de la distribution

Dans le cycle de vie d’un médicament, la distribution est un maillon important de la chaine d’approvisionnement. Ce processus qui comprend l’emballage, le transport et le stockage doit respecter les exigences qualité des produits de santé et leur intégrité en s’appuyant sur les Bonnes Pratiques de Distribution qui s’appliquent aussi bien au stockage qu’au transport [23]. En effet, le non respect des conditions de transport ou de stockage d’un médicament peut influencer sa qualité et son intégrité aboutissant au final à son inefficacité ou, plus grave encore, à sa toxicité. Pour la distribution des médicaments, il faut donc mettre en place un transport garantissant le maintien des conditions de température indiquées sur l’emballage extérieur par les fabricants. Tout écart de température ou dommage devra être signalé au distributeur et au destinataire.

Pendant le stockage

Les médicaments doivent être stockés dans les conditions particulières de conservation figurant sur leur conditionnement.

Influence de la variation de la température

En cas d’exposition des médicaments à la température ou au froid, soit lors d’un épisode de canicule ou du froid, soit lors de transport dans des conditions où la température n’est pas contrôlée ou maîtrisée, il faut respecter les mesures recommandées pour maintenir la stabilité des produits [4]. Ainsi, pour les médicaments à conserver entre +2 et 8° C, la conservation s’effectue généralement dans les réfrigérateurs ou les chambres froides. Pour les médicaments à conserver à une température inférieure à 25 ou à 30° C, le dépassement ponctuel de quelques jours à quelques semaines de ces températures n’a pas de conséquence sur la stabilité ou la qualité de ces médicaments. Les médicaments sans mentions particulières sont conservés à température ambiante dans les conditions habituelles de conservation (armoire à pharmacie, entrepôt ventilé) [18]. Pour les médicaments comportant les mentions particulières de conservation « ne pas réfrigérer » ou « ne pas congeler », leur exposition au froid peut avoir des conséquences sur leur stabilité ou leur qualité (par perte significative d’efficacité, cristallisation irréversible…). Sont notamment concernés l’hydrocortisone et la lactulose en cas de réfrigération et les insulines, les vaccins et le facteur VIII recombinant en cas de congélation [5]. Enfin, pour les médicaments utilisés dans les véhicules sanitaires d’urgence, lors de stockage/conservation/ transport et utilisation dans ces véhicules, la température peut soit dépasser les 40° C en période de canicule, soit être basse en cas de froid. Une enquête menée par l’équipe du SAMU en France [24], auprès de 35 laboratoires pharmaceutiques, concernant 79 spécialités, a montré que les températures extrêmes atteintes dans les ambulances, en été comme en hiver, peuvent avoir un effet néfaste sur les médicaments d’urgence. Ainsi, la dexaméthasone injectable précipite à 0° C. Aussi, il est recommandé d’utiliser des valises ou trousses isothermes, mettant à l’abri les médicaments d’éventuelles modifications physico-chimiques, ou de procéder de façon régulière au remplacement des produits ainsi exposés.

Influence de la lumière

Si le fabricant spécifie sur l’emballage des mentions telles que « à protéger de la lumière » ou « à conserver à l’abri de la lumière », ceci indique que le médicament peut subir une photo dégradation lors de son stockage. Pour protéger certains médicaments très sensibles, les fabricants utilisent divers procédés ou adjuvants (flacons colorés ou opaques, emballage, film protecteur...). L’emballage dans son ensemble (récipient/blister + carton) joue un rôle de protection [15]. Tout déconditionnement ou déblistering induit un risque d’exposition à la lumière et d’instabilité des médicaments [8]. La nitrendipine, la nimodipine, le clopidogrel ou l’olanzapine sont des exemples de comprimés dont le principe actif est sensible au rayonnement lumineux.

Au moment de l’utilisation ou l’administration

Certains médicaments peuvent être altérés ou perdre leur stabilité au moment de leur administration. En effet, très peu de médicaments doivent être protégés de la lumière lors de l’administration. Exemples de quelques médicaments et préparations pouvant être altérés lors de l’administration : 15] l La nifédipine, l’isoprénaline et le nitroprussiate de sodium. Pour ces principes actifs injectables photodégradables, la perfusion continue en solutions diluées sans protection particulière risque d’entraîner une inefficacité du traitement. Pour cela, des dispositifs particuliers comme des tubulures opaques et/ou des seringues colorées sont utilisés. l Les vitamines. Il a été démontré que les vitamines diluées dans une nutrition parentérale sont stables pendant 24h, sauf la vitamine C qui subit une photo dégradation d’environ 20-30 % et les vitamines B1 de 10-20 %. D'autre part, la photo dégradation des lipides et des vitamines conduit à la formation de peroxydes, radicaux libres potentiellement toxiques notamment pour le prématuré. l La préparation à l’avance de seringues contenant certains principes actifs tels que l’halopéridol expose entre autres au risque d’une dégradation par la lumière. l Certains médicaments, quand ils sont introduits dans un mélange de nutrition parentérale, peuvent provoquer une instabilité galénique de ce mélange. C’est le cas de l’aciclovir qui produit une précipitation immédiate au moment de l’injection dans le mélange [9].

MESURES RECOMMANDÉES

Afin de garantir une bonne stabilité des médicaments, il est primordial de respecter les conditions de stockage établies par le fabricant, d’appliquer les règles des bonnes pratiques de distribution et, enfin, d’utiliser ou d’administrer le médicament en tenant compte des précautions spécifiées sur le conditionnement. Les médicaments doivent être transportés, distribués et stockés d’une façon qui assure que ces derniers seront maintenus dans un intervalle de température acceptable, tel qu’il est défini sur le conditionnement [17]. Les véhicules et l’équipement utilisés pour distribuer, entreposer ou manipuler les médicaments devraient être appropriés à leur utilisation. Pour éviter la dégradation des médicaments thermosensibles, un maintien de la chaîne du froid doit être assuré tout au long du flux allant du fabricant au patient, en passant par les centres de distribution (grossiste, répartiteurs, pharmacies). Enfin, il faut éviter le déconditionnement-reconditionnement des médicaments et conserver l’intégralité du conditionnement.

 

RÉFÉRENCES
1- Alain. Le Hir, Abrégé de pharmacie galénique, Edition 2009.
2- A. Mendes .Oustric. A.Guem Etude d’impact de conditions extrême de stockage de comprimés en opérations : cas de la caféine à LP.
3- Anna-Maria Sautter, Anne-FlorenceWasilewski, Thèrèse. « Conservation des médicaments liquides et semi-solides multi doses » Bulletin d’info du CAPP N°42, déc.2006.disponible sur https://pharmacie-hug-ge.ch ».Consulté le 20/06/2018.
4- ANSM « Conservation des médicaments lors des canicules » Disponible sur : www.psychomedia.qc.ca/2017-06-13/conservat-medct-canicule-. Consulté le 30/08/2018.
5- ANSM « Mise au point sur la conservation des médicaments en cas d’épisode de grand froid ».décembre-2009. Disponible sur : https://ansm.sante.fr, Consulté le 30/08/2018.
6- Camille Tréhel, “Gestion du risqué de contamination croisée en industrie pharma.”UB université de Bordeaux.
7- Caroline Fonzo-Christe « Stabilité et conservation des médicaments » Pharmacie des Hôpitaux Universitaire de Genève octobre 2011.
8- Désirée de Poot. « Déblistering: un risque pour la stabilité des médicaments » Journal de Médecine 07/09/2016.Disponible sur https://m.lejournaldumedecin.com. Consulté le 20/06/2018.
9- Estelle husson, Sylvie Crouste ; Mauciel. « Compatibility of parenteral drugs with commercialized total parenteral admixtures: inject of drug inside the admixtures”. Nutrition clinique Métabolisme volume 17, 1 March 2003 pages 8-14.
10- Isabelle. Nicolle. « Date limite d’utilisation des médicaments » Bulletin CRIM 1998 ; CR Rennes.
11- Jane L.O’NEILL « 1,5 millions comprimés de paracétamol retirés des stocks des hôpitaux ». Disponible sur www.radiomoris.com/form/newreply.php. Consulté le 20/06/2018.
12- J.Med Assoc Thai 2013 Mar, 96 suppl 3 S64-8 “Stability of adrenaline in ambulance and drug storage room.” Rajavithi Hospital. Disponible sur https://www.ncbi.nlm.nih.gov. Consulté le 20/06/2018.
13- John Libby « Contamination chimique du conditionnement primaire de médicaments cytotoxiques ». J. ph. Clinique, volume 20, N°2, juin 2001 Disp. sur : https://jle.com Consulté le 20/06/2018.
14- Julie ROUX, Thèse 018/2015 « Bonnes Pratiques de Distribution de la mise en place du transport dirigé à la validation du transport ».
15- Laure–Zoé Kaestli, Nicole Vogt. « Influence de lumière sur la stabilité des médicaments » Bulletin ’info du CAPP 38, Janv2006. Disponible sur http: //www.hcuge.ch/pharmacie/infomeiccappinfo.htm.Consulté le19/07/2018.
16- Lorne E, Nuzzo D, Suzanne.S « La température de conservation du cisatracurium ne modifie pas le délai d’action étude randomisée en double insu » Revue Ann. Franç. Anesth. réa. 2012 octobres 14.vol 31 N 10 p 783-7.
17- Luc Francoeur « Meilleures pratiques en matière de transport avec contrôle de température» Disponible sur www.xtl.com/meilleures-pratiques-en-matière-de-transport-.Consulté le 20/06/2018.
18- M. Michel Doublet « Mention de la Température stockage des médicaments ». Question 09782 Publié dans J. Sénat du 06/11/2003-p. 3258. Disponible sur : www.senat.fr/rech_quest.html.Consulté le 20/06/2018.
19- Puertos,E « Extended stability of intravenous 0.9% sodium chloride solution after prolonged heating or cooling”, hosp. pharmacy, vol 49, n°3, 20 mars 2014, p 269-272.
20- « Qualité et conservation des médicaments ». Disp. sur https://medicalguidelines.msf.org/viewport Consulté le 20/06/2018.
21- Rachad Armanios, « Médicaments leur durée de vie est abusivement courte ». Disponible sur https://www.amge.ch/2011/12/02/medicaments-la-duree-de-vie-. Consulté le 20/06/2018.
22- R Farinotti. “Physicochemical interact and mode storage of Diprivan”.Ann. Franç. anesth réa, volume 13, Issue 4, 1994 p ; 453-456.
23- Sophie SOUMARG UTC « Bonnes Pratiques de Distribution des produits sensibles » Université de Technologie Compiègne 2011.
24- « Stabilité des médicaments en milieu pré-hospitalier » SAMU France Année 2003-2004.Disponible sur https://d1n7iqsz6ob2ad.cloudfront.net. Consulté le19/07/2018.
25- The Medical letter drug and Therapeutics Vol 37 N°1 ML Etats-Unis N°1483 8-1-2016. « Médicaments avec date péremption dépassée jamais dangereux, juste parfois inefficaces ».
26- Valérie Sautou. « Risques d’instabilité physico chimiques et interactions contenant/contenu des préparations stériles » Guide méthodologique des études de stabilité 2013. Disponible sur http://www.gerpac.eu. Consulté le20/06 /2018.
27- Yasmine RBAH thèse 21/2015 « les médicaments entamés étude dans les manèges de la ville de Salé ».

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