Programme «PREVENT»

Prophylaxie des événements thrombo-emboliques dans le cas d'arthroplastie de la hanche ou du genou : essai clinique d'un médicament générique de l'enoxaparine

 Auteurs :
T. Fikry1, I. Abkari2, A. Messoudi3, A.R. Haddoune4, F. Boutayeb5, A. El Mrini6, M.S. Berrada7, A. Garch3, A. Largab3 ,M. Ouarab4 et M. Elyaacoubi7


1 CHU Mohamed VI hôpital Ibn Tofail, Service de Traumatologie - Marrakech (A)
2 CHU Mohamed VI hôpital Ibn Tofail, Service de Traumatologie - Marrakech(B)
3 CHU IBN ROCHD, Service de Traumatologie (P 32) – Casablanca
4 CHU IBN ROCHD, Service de Traumatologie (Aile 4) – Casablanca
5 CHU Hassan II, Service de Traumatologie (B 3) - Fès
6 CHU Hassan II, Service de Traumatologie (B4) - Fès
7 CHU Avicenne, Service de Traumatologie - Rabat

 

Doctinews N° 52 Février 2013

 

Résumé

L'étude présentée a été suggérée par les laboratoires SOTHEMA (Maroc) afin de tester l'efficacité et la tolérance du médicament générique de l'enoxaparine « Novex » dans la prévention de la thrombose et des accidents thrombo-emboliques. Et ce, dans des contextes d'arthroplastie majeure présentant un grand risque de thrombose.
« Novex » a été administré à 139 patients ayant subi des chirurgies orthopédiques majeures (arthroplasties de la hanche ou du genou) à raison d'une injection par jour (40mg d'enoxaparine). L'état de santé de ces patients a été soigneusement suivi pendant les 42 jours ayant suivi l'intervention chirurgicale.
Les résultats de cette étude ont démontré que 98 % des patients n'ont pas souffert de thrombose après leur intervention.
Le fait que 98 % des patients de cette étude n'aient souffert d'aucun signe de thrombose confirme l'efficacité du Novex et son pouvoir prophylactique dans un contexte de chirurgie orthopédique.

 

La thrombose et les accidents thrombo-emboliques sont des complications post-chirurgicales fréquentes dans les cas de chirurgie orthopédique majeure [1]. La fréquence annuelle des symptômes de thrombo-embolie recensés dans les pays de l'union européenne, y compris les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires, a atteint 1,5 million de cas, dont 500 000 finissent par le décès [2]. Les embolies pulmonaires mortelles causent jusqu'à 10 % de mortalité hospitalière [3].
Afin de prévenir ces complications, il est d'usage d'utiliser l'enoxaparine. Celle-ci étant un agent préventif des accidents thrombo-emboliques [4, 5, 6].
Cependant, les brevets relatifs à l'effet de l'enoxaparine sont en phase d'expiration et des médicaments génériques sont en préparation ou déjà en vente dans différents pays [5,6]. Notre étude est un exemple de développement d'un médicament générique de l'enoxaparine dans le but de tester son action prophylactique.
Ayant pour priorités la santé des patients et la réduction du coût de traitement, cette étude a pour but de prouver que le générique Novex est aussi efficace que toute autre enoxaparine.

 

Méthode de l'étude

Des patients subissant des opérations de prothèse totale de la hanche ou de prothèse totale du genou ont reçu « Novex » comme traitement prophylactique contre les accidents thrombo-emboliques à raison d'une injection quotidienne de 40 mg et ont été constamment suivis et examinés. Cette étude prospective a été réalisée simultanément dans quatre centres hospitaliers universitaires différents durant six mois.
Cette étude a concerné une population de 139 patients dont 118 ont subi une chirurgie de prothèse totale de la hanche et 21 une prothèse totale du genou. Leur suivi a été réalisé en 3 phases : la visite pré-opératoire (V1), les visites post-opératoires (V2 –V5) et la visite finale (V6). Différentes informations ont été recueillies à ces différents stades et ont été utilisées pour évaluer l'efficacité de « Novex ». Le tableau 1 décrit le planning des visites.
Pendant les visites pré-opératoires, des informations démographiques telles que l'âge, le sexe et le poids corporel ont été recueillies ainsi que des informations sur la santé des patients et leur historique médical.
Les visites post-opératoires se sont intéressées aux techniques anesthésiques, aux examens cliniques (généraux et physiques) et aux différents malaises qui pourraient être symptomatiques d'une thrombose. Les radiographies des patients ont aussi été contrôlées lors de ces visites.
Au cours de la visite finale au jour 42, un examen clinique et une radiographie finale ont été effectués. L'efficacité de « Novex » a été constatée en considérant la tolérance du médicament et son effet prophylactique.

 

Résultats

La population sélectionnée était homogène en termes de genre avec 43 % de femmes et 57 % d'hommes mais assez hétérogène en termes d'âge, avec 84 % des patients âgés de plus de 40 ans et en termes de poids avec 29 % des patients ayant un indice de Masse corporelle (IMC) au-delà de 30. Enfin, 5  % des patients souffraient de pathologies sérieuses et étaient très méticuleusement suivis.
Tous ces patients ont été suivis selon le protocole décrit plus haut et tous les évènements indésirables ont été pris en compte.
A partir de la deuxième visite, des cas de fièvre, de dyspnée et de tachycardie ont été relevés chez 8 % des patients. Ces complications ont disparu après la quatrième visite et avec les traitements appropriés (voir tableau 2). Les chiffres reportés dans le tableau 2 représentent le nombre de patients souffrant de malaises à chaque visite.
L'examen local (physique) a aussi montré la présence de certains malaises faisant partie des symptômes surveillés pendant ce suivi. Le tableau 3 montre la fréquence de ces malaises et leur évolution à travers les visites. Après les 42 jours, un suivi rigoureux a été conduit par des cardiologues.
Seulement 2 cas parmi les 139 ont présenté de sérieuses complications. Le tableau 4 et les figures 1 et 2 en résument les détails. Globalement, pour 116 sur les 118 des patients ayant subi une opération pour prothèse totale de la hanche, « Novex » a été parfaitement toléré et efficace. Il a aussi été efficace pour 100 % des 21patients ayant reçu une prothèse totale du genou.

 

Figure 1

 

Figure 2

 

Discussion

Cette étude a pour but de montrer que « Novex » est aussi efficace et toléré que l'enoxaparine princeps pour la prévention de thrombose dans des contextes de chirurgies orthopédiques majeures.
L'héparine, en général, et l'enoxaparine en particulier, ont comme principale action la capacité de potentialiser l'effet anti-thrombinique de l'antithrombine III [7, 8, 9]. Leur action principale est de neutraliser les facteurs X activés et responsables de la coagulation. Cette capacité est la raison pour laquelle elles sont utilisées comme agent prophylactique dans des cas de chirurgies orthopédiques.
L'activité ex vivo du facteur Xa présent dans l'enoxaparine est généralement ce qui indique son activité anticoagulante. Cependant, ce facteur ne nous donne pas d'informations sur l'effet clinique de l'enoxaparine (en termes de prévention de la thrombose mais aussi d'embolisme pulmonaire). Cette activité ne doit pas être extrapolée à l'utilisation clinique. La littérature portant sur ce sujet ne montre pas de corrélation entre le facteur Xa et le résultat clinique [10,11]. Comme les brevets sur l'enoxaparine expirent, de nouvelles directives seront développées pour évaluer les nouvelles formulations génériques.
Le fait de se baser seulement sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques pour autoriser la vente des héparines à faibles poids moléculaires est devenu une pratique courante dans plusieurs pays du monde [12]. Comme le but des médicaments génériques est de réduire les coûts sans compromettre la santé des patients, il est normal d'avoir une évaluation rigide et sérieuse avant l'approbation. Dans ce contexte, « Novex » a été testé sur 139 patients ayant subi une arthroplastie de la hanche ou du genou et a été efficace dans 98 % des cas.
Les résultats recueillis lors des visites pré-opératoires nous ont donné des informations sur les patients de cette étude, nous permettant ainsi d'être plus vigilants par rapport à plusieurs anomalies et évènements indésirables. Les malaises dont les patients ont souffert durant les 42 jours étaient légers et limités avec de faibles fréquences. Les deux principales complications ont été traitées et les patients en question étaient complètement guéris avant la fin de l'étude.
Les résultats étaient très satisfaisants et nous ont donné des signes positifs quant à la tolérance et l'efficacité de « Novex ». Avec 98 % des patients ayant répondu positivement au traitement (pas de signes de thromboses), il est légitime de conclure que « Novex » est aussi efficace que toute autre enoxaparine.
Cette étude nous démontre clairement que la dose de 40 mg de « Novex » est efficace dans le contexte des arthroplasties du genou ou de la hanche réputées être des interventions à hauts risques de thromboses.

 


Références bibliographiques

1. Heit JA, O'Fallon WM, Petterson TM, Lohse CM, Silverstein MD, et al (2002) Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Arch Intern Med 162 : 1245-1248.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12038942
2. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D et al. (2007) Venous Thromboembolism (VTE) in Europe : The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost ; 98 : 756-76.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17938798
3. Nicolaides AN, Breddin HK, Fareed J, Goldhaber S, Haas S et al. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. Int Angiol. 2001 Mar ; 20(1) : 1-37.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11342993
4. Fareed J, Adiguzel C, Thethi I. (2011) Differentiation of parenteral anticoagulants in the prevention and treatment of venous thromboembolism. Thromb J. Mar 28 ; 9(1) : 5.
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5. Glauser BF, Vairo BC, Oliveira CP, Cinelli LP, Pereira MS et al. (2011) Generic versions of enoxaparin available for clinical use in Brazil are similar to the original drug.J Thromb Haemost. Jul ; 9(7) : 1419-22.
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6. Gomes M, Ramacciotti E, Henriques AC, Araujo GR, Szultan LA, et al. Generic versus branded enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism following major abdominal surgery : report of an exploratory clinical trial. Clin Appl Thromb Hemost. 2011 Nov-Dec ; 17(6) : 633-9. Epub 2011 Sep 23.
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7. Fareed J, Bick R. Differentiation of low-molecular-weight heparins: practical implications.(2004) International Academy of Clinical and Applied Thrombosis Hemostasis and Vascular Medicine. Clin Appl Thromb Hemost.Oct ; 10(4) : 299-300.
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10. Bara L, Planes A, Samama MM.Occurrence of thrombosis and haemorrhage, relationship with anti-Xa, anti-IIa activities, and D-dimer plasma levels in patients receiving a low molecular weight heparin, enoxaparin or tinzaparin, to prevent deep vein thrombosis after hip surgery. Br J Haematol. 1999 Feb ; 104(2) : 230-40.
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12. Feng L, Shen-Tu J, Liu J, Chen J, Wu L, Huang M.( 2009) Bioequivalence of generic and branded subcutaneous enoxaparin: a single-dose, randomized-sequence, open-label, two-period crossover study in healthy Chinese male subjects. Clin Ther. Jul ; 31(7) :1 559-67.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19695405

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