Thérapeutiques de recanalisation au cours des AVC ischémiques

Thérapeutiques de recanalisation au cours des AVC ischémiques 23 avril 2020

 Indications et état des lieux en 2020

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) représentent la 3e cause de décès dans le monde et la première cause d’infirmité grave. 80% des AVC sont ischémiques. En raison de leur fréquence, de leur gravité et de leur coût, les AVC constituent un des problèmes de santé les plus préoccupants actuellement et pour les prochaines décennies.

 

Doctinews N°131 Mars 2020

   Par le Pr Hicham EL OTMANI,

Service de Neurologie - CHU Ibn Rochd, Casablanca Laboratoire de génétique et pathologie moléculaire - FMPC, Casablanca


Au Maroc, grâce à la Fondation et la Société Marocaines de Neurologie (FMN et SMN), nous disposons actuellement de chiffres épidémiologiques des AVC dans notre pays. En effet, dans une étude[1] basée sur une enquête porte à porte qui a interrogé plus de 60.000 personnes, les résultats suivants ont été rapportés : la prévalence des AVCI au Maroc est de 292/100.000, légèrement plus fréquente chez les hommes et en milieu rural ;  la prévalence des AVC avec handicap significatif est de 182/100.000, ce qui signifie que les AVC sont sévères dans notre pays.

responsables de 30.000 handicaps permanents ; seul un tiers des patients est hospitalisé dans une structure hospitalière publique ou privée. Il est à rappeler qu’une prise en charge optimale des AVC constitués doit passer par une hospitalisation systématique.

EVITER L’ATTITUDE DÉFAITISTE

L’AVC ischémique constitue la principale urgence neurologique. Souffrant autrefois (et malheureusement encore) d’une attitude défaitiste aussi bien chez la population générale que, parfois, chez le corps professionnel médical, cette attitude doit absolument changer. De nos jours, une réflexion plus active, intégrant (en plus de la prévention souvent négligée) des soins hospitaliers devant être idéalement organisés en Unités Neuro-Vasculaire (UNV). La prise en charge (PEC) de l’AVC ischémique à la phase aiguë englobe des aspects généraux, la recherche de l’étiologie, mais aussi des thérapeutiques qui permettent de «déboucher» l’artère occluse. Ces traitements dits de recanalisation (ou de reperfusion) ont connu ces dernières années des progrès considérables. Ils sont représentés par la Thrombolyse IntraVeineuse (TIV) et la Thrombectomie Mécanique (TM) qui sont indiqués dans des fenêtres thérapeutiques bien définies, avec plusieurs restrictions (le risque hémorragique étant important pouvant être mortel). La connaissance parfaite des aspects cliniques, physiopathologiques et la lecture de l’imagerie sont un préalable obligatoire pour réaliser ces thérapeutiques. Cette PEC hyperaigüe représente un modèle de collaboration étroite entre neurologue/neurovasculaire, radiologue diagnostique et spécialiste interventionnel et anesthésiste/réanimateur. L'amélioration du pronostic est liée au diagnostic précoce de l'AVCI. La Société Marocaine de Neurologie a initié une compagne d’information qui devrait améliorer le délai entre la survenue de l’AVC et l’arrivée à une structure médicale spécialisée. Le qualificatif « AÂTAK = عتق) « figure 1) facilite la reconnaissance par le grand public et illustre l’urgence d’une telle situation. Le recours à la télémédecine [2] est une solution pertinente pour optimiser le temps et la PEC de ces patients, mais un travail important reste à faire dans ce sens, en particulier dans notre contexte.

PHYSIOPATHOLO- GIE-NOTION DE PÉNOMBRE

La notion « Time is Brain » (signifiant « le temps c’est du cerveau») constitue le pivot de la prise en charge urgente de l'AVCI. L'ischémie cérébrale résulte d'une chute du débit sanguin cérébral en rapport avec l'occlusion d'une artère intracrânienne. Un autre mécanisme plus rare sans occlusion artérielle (dit hémodynamique) est possible. On peut distinguer principalement deux zones au sein du territoire siège de l’hypoperfusion:

  • l Une zone de nécrose irréversible qui persistera même en cas de reperfusion cérébrale. Cette zone est consécutive à un bas débit critique au-dessous d’un seuil entrainant des lésions immédiates et irréversibles ;
  • l Une zone dite de « pénombre » représentant le tissu cérébral en souffrance car sa perfusion est compromise, mais le tissu nerveux est toujours viable. Cette zone est destinée à la mort cellulaire en l'absence d’une reperfusion très rapide.

Elle représente le tissus cérébral à sauver, cible des thérapeutiques de recanalisation.

Il existe plusieurs méthodes pour estimer l’importance de la zone de pénombre. De façon générale, la confrontation des scores neurologiques cliniques et des données de l’imagerie permettent d’avoir une estimation de ce territoire à sauver et de facto l’indication (ou pas) des thérapeutiques ayant pour intérêt de déboucher le vaisseau occlus. On estime que 1,9 millions de neurones sont détruits par minute d’ischémie [3].

Le traitement de l'AVC constitue donc une urgence absolue. Un autre point important à connaitre, lié aux caractéristiques intrinséques du parenchyme nerveux central (à la différence du tissu myocardique!) est le risque d’hémorragie consécutive à la recanalisation. En effet, le territoire cérébral ischémié peut se transformer en hémorragie (pouvant être gravissime) si certaines restrictions ne sont pas considérées. C’est ce risque particulier, combiné à la prédiction de l’efficacité qui fait que l’indication de ces thérapeutiques ne peut être que l’apanage du spécialiste neurovasculaire.

DIAGNOSTIC DE L’AVCI-NOTION DE MISMATCH

Cliniquement, l'AVC est caractérisé par un dysfonctionnement neurologique focal brutal. Cette notion de brutalité (à la minute prés!) constitue la pierre angulaire de la définition. Toutefois, d’autres situations en pratique neurologique peuvent avoir un début brutal, pouvant ainsi mimer un AVC (hypoglycémie, déficit post critique épileptique, conversion somatique, ataxie ou mouvement anormal paroxystique, aura migraineuse….).

Ces « Strokemimics », souvent difficiles à diagnostiquer par un non spécialiste, rajoutent une difficulté supplémentaire à l’analyse de la situation urgente pour la décision d’une recanalisation. Une fois aux urgences, le spécialiste réalise un examen neurologique précis, puis calcule le score NIHSS (National Institute of Health Stroke Score) qui est aussi utile pour le suivi clinique. Un interrogatoire rapide doit rechercher l’heure exacte du début (à la minute près), les comorbidités et fera une glycémie au dextro, (seul examen systématique ; autres situations à discuter au cas par cas) avant la décision d’une thrombolyse afin de ne pas la retarder (se rappeler toujours que 1,9 millions de neurones sont détruits par minute d’ischémie). En parallèle, le patient est conduit à la salle de radiologie afin de réaliser une neuro imagerie (TDM ou IRM encéphaliques) afin d’approcher la nature ischémique du déficit. La décision d’une TIV pourrait être prise aussi bien sur les données clinique/TDM ou clinique/IRM. Ces deux situations offrent des éléments pertinents et des difficultés d’analyse variables pour la prise de décision, dont l’explicitation dépasse le cadre de cette revue.

Scanner cérébral : Il est accessible et rapidement réalisable. Il doit initialement être réalisé sans contraste afin d'éliminer un AVC hémorragique. En cas d'ischémie cérébrale, le scanner sans injection est souvent «en apparence » normal dans les premières heures (qui est la fenêtre de l’indication de la recanalisation!). Fréquemment, on observe après le début du déficit des signes discrets (dédifférenciation des noyaux gris centraux, du ruban cortical), et dans certains cas le thrombus en hyperdensité spontanée (figure 3). L'Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECT) est un score topographique de l'AVCI sylvien qui découpe le territoire de l'artère cérébrale moyenne en dix régions sur deux coupes axiales qui permet d’évaluer l’étendue de l’AVCI dans les délais de la thrombolyse (figure 4). Ce score pronostic évalue l'étendue de l'infarctus. Il est incontournable pour les équipes qui pratiquent une TIV sous scanner (ASPECT> à 7 étant un critère exigé pour une balance favorable entre le bénéfice (reperfusion efficace) et le risque (transformation hémorragique)).

L’analyse de la circulation cérébrale (analyse des vaisseaux) est possible grâce à l'angioscanner afin de détecter l'occlusion de l'artère responsable de l'accident ischémique. Il met en évidence la circulation collatérale qui, lorsqu'elle est présente, est associée à un meilleur pronostic. Le scanner de perfusion (s’il est pratiqué mais il n’est pas systématique) évalue la microcirculation cérébrale (cartographies de perfusion) pour évaluer la zone de pénombre.

IRM cérébrale : Le protocole IRM réalisé en cas de suspicion d'AVCI aigu comporte les séquences suivantes: diffusion (avec cartographie ADC), T2FLAIR, T2* (ou SWI/SWAN) et TOF (figure 5). Ce protocole «court et suffisant» permet d’optimiser le temps et minimiser le délai avant la TIV. 

La séquence de diffusion confirme le diagnostic d'AVCI et évalue l'étendue de l'infarctus dés les premières minutes, ce qui est un avantage indéniable par rapport au scanner. La séquence en susceptibilité magnétique (T2*, SWI/SWAN) élimine un saignement intracrânien et souvent, détecte le thrombus grâce à un artefact de susceptibilité magnétique en lien avec la desoxyhémoglobine présente dans le caillot (Susceptibility Vessel Sign). La séquence en temps de vol (TOF) explore la perméabilité du polygone de Willis à la recherche d'une occlusion artérielle. La séquence FLAIR permet de « dater » l'AVCI en cas d'horaire de début des signes inconnus ou imprécis. Un parenchyme est en hypersignal FLAIR est un indicateur d’une ischémie qui a débuté plus de 4h30, donc hors délai d’une TIV. La microcirculation cérébrale est également évaluée en IRM de perfusion (si elle est pratiquée, mais elle n’est pas systématique). La notion de mismatch (en français: inadéquation) permet d’estimer la pénombre ischémique à sauver et permet ainsi d’appuyer l’indication des thérapeutiques de recanalisation. En effet, le neurologue vasculaire et le radiologue analysent la situation clinique et radiologique en présence, afin d’étudier les différents mismatchs possibles : clinique/ TDM-ASPECT, clinique/diffusion, perfusion/diffusion et diffusion/ Flair pour apprécier les bénéfices et les risques de la TIV et éventuellement de la TM. L’analyse du vaisseau occlus sur des séquences dédiées est aussi très importante pour cette décision.

THROMBOLYSE INTRAVEINEUSE (TIV)

La thrombolyse (ou fibrinolyse) intraveineuse (TIV) permet de lyser le thrombus, de restaurer le débit sanguin cérébral et de sauver la pénombre ischémique de l’infarcissement. Le seul traitement fibrinolytique ayant l’AMM à ce jour est le rt-PA (recombinant tissu plasminogen activator). Les essais cliniques utilisant la streptokinase et l’urokinase étaient négatifs. L’efficacité du rt-PA (Alteplase ; dose 0,9 mg/ kg) a été démontrée dans l’essai clinique NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) publiée en 1995 [4]. L’AMM a été obtenue en 2002, initialement restreinte aux 3 premières heures après le début des signes. Cette indication a été élargie en 2012 jusqu’à une fenêtre de 4h30 grâce à l'étude ECASS III (European Coopérative Acute Stroke Study) [5]. Le tableau 1 résume les indications et contreindications du l’utilisation du rt-PA dans les AVC ischémiques. Ces données restent globales et une analyse au cas par cas de chaque situation est nécessaire. Des situations dites particulières (patients déjà sous anticoagulants, âges extrêmes (enfant et sujet de plus de 80 ans), patiente enceinte, AVC ischémiques régressifs, scores NIHSS trop bas (moins de 4) ou trop élevés (plus de 25), antécédent d’AVC, AVC du réveil (Wake-up stroke), cas de la dissection des gros vaisseaux du cou….) sont nombreuses en pratique neurologique. Leur gestion au moment de l’indication de la TIV obéit à des recommandations ou des avis des experts mais sortent du cadre de cette revue sommaire. Une autre situation intéressante en pratique est celle de l’utilisation de la Tenectéplase (Métalyse*) dans la TIV des AVC ischémiques. Il existe actuellement une littérature abondante sur le sujet, rapportant une efficacité et une innocuité «comparables» à l’Altéplase (Actilyse*). Toutefois, au moment de la rédaction de ce manuscrit, l’utilisation de la Tenectéplase (plus simple sous forme d’un simple bolus alors que l’Alpteplase nécessite une administration sur une heure par seringue pousseuse) pourrait se faire sur recommandations internationales [6] (mais ne se fait pas dans le cadre de l’AMM de cette indication). Il est certain que dans les années à venir, la place de cette molécule serait mieux précisée. Le principal risque de la TIV est représenté par la transformation hémorragique symptomatique (induisant une détérioration neurologique), potentiellement mortelle (figure 6). Ce risque est estimé à 9,6% (Vs 2,6% dans le groupe placebo) dans la métaanalyse de Wardlaw et al [7]. Plus rarement (moins de 2%), un œdème angioneurotique peut survenir, caractérisé par un œdème extensif de  expliquent que moins de 20% environ des patients sont éligibles à cette thérapeutique. La TM permet d’augmenter le pool de patients pouvant bénéficier d’une recanalisation.

THROMBECTOMIE MÉCANIQUE

La TM par approche endovasculaire est un geste spécialisé de neuroradiologie interventionnelle qui vise à désobstruer le vaisseau en agissant mécaniquement sur le thrombus (plusieurs procédés et dispositifs sont décrits). La réflexion de cette approche s’est beaucoup inspirée des gestes de cardiologie interventionnelle. Les trois premiers essais cliniques (IMS, MR RESCUE, et SYNTHESIS expansion) n’avaient pas montré de bénéfice de cette procédure thérapeutique à la phase aiguë de l’AVC ischémique [8]. Certaines limites méthodologiques (notamment des fenêtres thérapeutiques larges après le début des symptômes et l’utilisation de dispositifs mécaniques d’anciennes générations) étaient relevées comme explication à un tel échec. C'est l'évaluation de dispositifs de 2ème génération (dont les stents-retrievers) dans 5 essais randomisés multicentriques (MR CLEAN, ESCAPE, EXTENDIA, SWIFT-PRIME, REVASCAT), dont les résultats ont été publiés dans le New England Journal of Medicine en 2015 ont démontré l'efficacité de la TM associée à la TIV en cas d'occlusion d'un gros tronc artériel de la circulation antérieure [9]. L'étude THRACE, menée en condition de vie réelle, a confirmé l'intérêt de  cette technique [9]. L’impact du délai entre le début des symptômes et le geste à entreprendre est clairement souligné dans les recommandations. L’effet bénéfique de la TM a été temps dépendant dans la plupart des essais cliniques (se rappeler toujours que 1,9 millions de neurones sont détruits par minute d’ischémie!). La fenêtre actuelle est limitée à 6 heures dans les recommandations (parce que la majorité des patients inclus dans les essais l’ont été à 6 heures!). Toutefois, des études récentes (en particulier l’étude DAWN) ont rapporté que cette fenêtre thérapeutique pourrait être étendue à 12 voire 24 heures sur des cas bien sélectionnés sur l’imagerie multimodale [10], après une concertation entre neurologue vasculaire et spécialiste interventionnel. Des effets indésirables pouvant être graves (ruptures vasculaires, fractionnement du caillot et embols distaux, transformations hémorragiques…) sont à considérer, de même que la lourdeur de l’infrastructure nécessaire et le coût du geste. D’autres aspects comme le type d’anesthésie (générale ou sédation), le type d’imagerie du vaisseau, le type de dispositif, la topographie postérieure de l’occlusion, les occlusions dites en Tandem, les situations où la TM pourrait être réalisée sans TIV préalable…. ne pourront pas être explicités dans cette revue sommaire.

STRATÉGIE THÉ- RAPEUTIQUE-RE- COMMANDATIONS

Les indications et mises en garde des deux thérapeutiques de recanalisation (TIV et TM) obéissent à des recommandations dont les dernières sont celles de AHA/ ASA 2018 [11], avec une mise à jour l’année dernière [6] au regard de la pertinence des résultats des essais cliniques très récents. Bien entendu, les recommandations sont des guides incontournables pour l’aide à la prise de décision, mais ne peuvent pas répondre à toutes les situations pratiques, dont certaines doivent être discutées en concertation malgré le contexte d’(hyper) urgence. Les recommandations AHA/ASA 2019 mettent la lumière sur tous les aspects des AVCI, depuis la phase pré-hospitalière jusqu’à la prévention secondaire, en passant par la situation aiguë (où les thérapeutiques de recanalisations sont indiquées). D’autres recommandations importantes à considérer comme l’organisation hospitalière incluant la formation de l’équipe soignante et l’infrastructure nécessaire sont aussi passées en revue. La figure 7 montre des recommandations (seulement les plus élémentaires sont montrées) de la TIV et TM (nous avons gardé le texte original en anglais pour éviter d’éventuelles interprétations liées à la traduction). Un point important à souligner : sauf dans des cas particuliers, les recommandations préconisent de toujours réaliser la TIV (si celle-ci est indiquée) avant la TM. En guise de conclusion, nous pouvons dire que les établissements de santé doivent mettre en place des filières de soins privilegiées avec un parcours préétabli diminuant les temps de la prise en charge des patients atteints d’ AVC ischémiques, qui doivent être hospitalisés en UNV. Par ailleurs, les thérapeutiques de recanalisation (TIV et TM) ont des indications bien précises, ciblant une proportion de patients qui arrivent dans des délais précoces et nécessitent des compétences humaines et une organisation optimale. Bien entendu, ceci ne doit pas « freiner » l’engouement des spécialistes pour ces thérapeutiques. Un partage des informations scientifiques et une concertation multidisciplinaire étant un préalable obligatoire pour réussir cet aspect original de la PEC des AVC ischémiques, qui constituent un fardeau en neurologie dans notre pays.

 RÉFÉRENCES

(1)- Engels T, Baglione Q, Audibert M, Viallefont A, Mourji F, El Alaoui Faris M; GRAVCM Study Group. Socioeconomic status and stroke prevalence in Morocco:results from the Rabat-Casablanca study. PLoS One. 2014 Feb 28;9(2):e89271.

(2)- Hatcher-Martin JM et al. Telemedicine in neurology: Telemedicine Work Group of the American Academy of Neurology update. Neurology. 2020 Jan 7;94(1):30-38.

(3)- Fisher M, Takano K. The penumbra, therapeutic time window and acute ischaemic stroke. Baillieres Clin Neurol. 1995 Aug;4(2):279-95.

(4)- National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995 Dec 14;333(24):1581-7.

(5)- Hacke W et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359:1317–1329.

(6)- Powers WJ et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the AHA/ASA. Stroke. 2019 Dec;50(12):e344-e418.

(7)- Wardlaw JM et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012 Jun 23;379(9834):2364-72.

(8)- Qureshi AI et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke patients: implications and interpretation of IMS III, MR RESCUE, and SYNTHESIS EXPANSION trials: A report from the Working Group of International Congress of Interventional Neurology. J Vasc Interv Neurol. 2014 May;7(1):56-75.

(9)- Ding D. Endovascular Mechanical Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke: A New Standard of Care. J Stroke. 2015 May;17(2):123-6. doi: 10.5853/jos.2015.17.2.123. (10)- Jovin TG, Nogueira RG; DAWN Investigators. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke. N Engl J Med. 2018 Mar 22;378(12):1161-1162. (11)- Powers WJ et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the AHA/ASA. Stroke. 2018 Mar;49(3):e46-e110.

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