Hématologie clinique

Hématologie clinique 09 juillet 2020

 ÉVOLUTION ET PLACE DE LA GREFFE DE MOELLE AU MAROC

 La greffe de moelle osseuse, appelée également greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), est une thérapie cellulaire en pleine évolution qui offre des perspectives de guérison à de nombreuses hémopathies malignes comme le myélome, le lymphome et la leucémie en rechute. 

 

Doctinews N°133 JUIN  2020

 Par le Pr Maryame AHNACH

  Professeur assistante en Hématologie clinique, Université Mohammed VI des sciences de la Santé, Casablanca


Depuis les années 70 et à partir des années 80, les indications de la greffe de moelle osseuse sont devenues, au fil du temps, plus larges. Elles incluent aujourd'hui les hémopathies congénitales, les pathologies immunitaires et les tumeurs solides. Le principe de la greffe repose sur la restauration de la moelle osseuse après chimiothérapie myéloablative, et son remplacement par une moelle osseuse normale via l’injection de CSH. Ces cellules souches peuvent être récoltées directement à partir de la moelle osseuse, ou, indirectement, du sang périphérique ou du sang du cordon ombilical. Certes, cette technique très pointue requiert une expertise et des protocoles bien codifiés, mais elle est actuellement devenue une pratique presque routinière.

TYPES DE GREFFE DE MOELLE

Il existe deux types de greffe de moelle :

 La greffe autologue ou autogreffe

Utilisant les propres CSH du patient, elle se base sur une intensification thérapeutique par une chimiothérapie intensive, extrêmement myéloablative, suivie de la réinjection des CSH autologues déjà prélevés, qui permet une reconstitution hématologique rapide et, ainsi, raccourcir significativement la durée d’aplasie. De ce fait, cette procédure permet d’éradiquer les résidus tumoraux et de restaurer une moelle saine avec moins de risque de morbidité et de mortalité. L’autogreffe s’est largement développée durant les deux dernières décennies, notamment au Maroc. La première greffe réalisée dans notre pays était une autogreffe d’un patient suivi pour un myélome multiple en 2004. Depuis, elle est devenue très répandue et largement accessible dans plusieurs centres de greffe de moelle.

La greffe allogénique ou allogreffe

  L’allogreffe est une technique d’immunothérapie cellulaire nécessaire et constitue même l'ultime chance de survie au cours de certaines hémopathies malignes de mauvais pronostic. Elle consiste en l’injection, chez le receveur malade, des CSH provenant d’un donneur sain compatible. Cette procédure a une triple action : éradication tumorale par le traitement de conditionnement myéloablatif (chimiothérapie ou radiothérapie), effet immunologique anti-tumoral par réaction du greffon contre l’hôte, et, enfin, une reconstitution hématopoïétique saine. L’indication ne peut se poser sans la disponibilité d’un donneur de cellules souches compatible. Seul un quart des patients ont un tel donneur dans la fratrie. Pour les autres patients, le médecin traitant n'a d'autre choix que de recourir à des donneurs plus ou moins compatibles appartenant à la famille ou à des donneurs extérieurs à la famille (identifiés à partir de registres internationaux), mais avec un risque élevé de rejet et de complications immunologiques. Une source plus accessible et moins immunogène serait la solution à ce problème en prélevant des cellules souches provenant du sang du cordon. A l'heure actuelle, nous ne disposons pas d’une banque de don de moelle opérationnelle au Maroc. Néanmoins, au CHU de Marrakech, un programme de prélèvement du sang de cordon a été lancé depuis deux ans. Par ailleurs, les limites de l’allogreffe sont essentiellement dues à la difficulté technique et de gestion des complications graves et mortelles (30% de mortalité). La réalisation de l’allogreffe nécessite obligatoirement une prise en charge pluridisciplinaire assurée par plusieurs intervenants, à savoir un laboratoire de pointe pouvant réaliser tous les tests immunologiques (typage HLA et chimérisme), biologiques et infectieux très larges, une unité de thérapie cellulaire et de cryoconservation, une banque de sang assurant la disponibilité de culots globulaires et plaquettaires filtrés et irradiés, une pharmacie équipée par tous les produits immunosuppresseurs, de chimiothérapies, d'antiviraux et d'antibiotiques à large spectre et, enfin, un service de réanimation pour les malades instables. En raison de la complexité de cette thérapie et son niveau d’exigence élevé, la première allogreffe au Maroc n'a vu le jour qu’en 2011 avec un retard par rapport aux pays voisins comme l’Algérie et la Tunisie par exemple qui ont débuté l’activité depuis 1998.

INDICATIONS DE LA GREFFE DE MOELLE

Les indications de la greffe de moelle sont variables en fonction du type de greffe. Pour les autogreffes, les principales indications sont essentiellement les myélomes multiples chez des patients « fit » et âgés de moins de 65 ans systématiquement en première ligne thérapeutique, et les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens réfractaires en rechute ou de forme très agressive avec un mauvais pronostic. Très rarement, l’autogreffe peut être indiquée dans certaines maladies auto-immunes ou inflammatoires en 3e ligne thérapeutique, comme la sclérose en plaque, la sclérodermie systémique et la maladie de Crohn. L’allogreffe a, par contre, des indications spécifiques comme l’aplasie médullaire sévère du sujet jeune, les leucémies aigues en cas de rechute ou de forme de mauvais pronostic, les syndromes myélodysplasiques avec un score pronostique élevé, certaines formes de syndromes myéloprolifératifs comme les leucémies myéloïdes chroniques en acutisation et, les lymphomes en rechute post-autogreffe. L’indication dépendra avant tout de la disponibilité d’un donneur compatible et de la faisabilité de la greffe (c’est-à-dire si le patient est apte et ne présente pas de contre-indication ou comorbidités sévères). Dans tous les cas, chaque dossier est systématiquement discuté et l’indication de la greffe doit être validée en concertation avec le comité greffe du service greffeur.

PROCÉDURE ET COMPLICATIONS DE LA GREFFE

Les étapes de l'autogreffe

l Prélèvement des CSH périphériques des patients en rémission après chimiothérapie standard : la mobilisation des CSH de la moelle vers le sang périphérique se fait par des facteurs de croissance à forte dose utilisés seuls, ou après une chimiothérapie ou en cas de mauvaise mobilisation avec le Plérixafor non encore disponible au Maroc. Celui-ci permet de libérer la liaison des cellules souches avec la moelle. Une fois les cellules souches mobilisées, la collecte du greffon se fait par cytaphérèse sur le sang périphérique et non par prélèvement de la moelle. Le but étant de recueillir un nombre suffisant de CSH (min de 2. 106 cell /Kg). La conservation du greffon peut se faire soit au réfrigérateur à une température de 4°c pour une durée de 48h en moyenne, soit par cryoconservation à -80°c, ou par azote liquide pour une durée plus prolongée. l Le conditionnement de l'autogreffe : il dépend de la pathologie traitée, le melphalan à haute dose étant généralement utilisé dans le myélome et la chimiothérapie BEAM (carmustine, étoposide, cytarabine, melphalan) ou ses dérivés dans les lymphomes. L'utilisation de fortes doses de chimiothérapie lors du conditionnement à la greffe peut entraîner des toxicités à court et long terme, notamment cardiovasculaires et hématologiques, rendant nécessaire une surveillance rapprochée des patients. l Réinjection des cellules souches à la fin du conditionnement : elle est réalisée par une simple perfusion du greffon déjà prélevé et n'entraîne généralement que très peu de réaction car il s’agit d’une greffe autologue. l L’aplasie postconditionnement : elle représente la complication majeure et attendue qui doit être gérée en unité isolée spécifique à la greffe dans des chambres stériles avec traitement de l’air (flux laminaire). L’objectif est d’assurer la transfusion de culots globulaires et plaquettaires filtrés et irradiés et gérer surtout le risque d’infection. Cette période d'une durée moyenne de 12 jours est jugulée par des facteurs de croissance et une antibiothérapie empirique si besoin. Il est à souligner que l’autogreffe a connu une grande évolution au Maroc depuis 2004. Cette solution thérapeutique s’est étendue à plusieurs centres de greffe publics et privés qui assurent aujourd'hui un nombre important d’autogreffes dans le Royaume.

Protocole de l'allogreffe

Concernant le protocole de l'allogreffe, il est basé sur l’utilisation de cellules souches d’un donneur compatible. La collecte du greffon peut se faire sur sang périphérique ou, dans certaines situations, sur la moelle par ponction aspiration de 700ml à 1500 ml de la moelle osseuse du donneur, ou bien sur sang du cordon ombilical. La première difficulté est liée à la disponibilité d’un donneur compatible intrafamilial car le Maroc ne dispose pas pour l’instant de fichier de donneurs de don de moelle, ni de banque de sang de cordon ombilical opérationnelle. Le conditionnement au cours de l’allogreffe est beaucoup plus intense et toxique car il est basé sur la chimio-radiothérapie ainsi que sur des traitements immunosuppresseurs, généralement le méthotrexate et la ciclosporine. Ce type de conditionnement permet d'induire une rémission et d'inhiber le système immunitaire, de sorte que le greffon puisse être accepté et favoriser ainsi la prise de greffe. Cependant, nous sommes très limités dans le choix du conditionnement par le manque d’irradiation corporelle totale au Maroc et la non disponibilité de certains médicaments vitaux. L’approvisionnement se fait via les fondations comme la Fondation Lalla Salma et les associations des patients cancéreux. Les complications majeures de l’allogreffe sont dues à l’intensité et la toxicité des régimes myéloablatifs et non myéloablatifs. Les cytopénies résultantes peuvent être prolongées (20 jours ou plus) et entraîner des infections diverses (pneumocystose, herpès, cytomégalovirus et aspergillose) et graves avec une morbidité et une mortalité importante, estimées à 30%. La gestion de la période postgreffe est plus critique à cause de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH [graft-vs-host disease]), aigue et chronique qui apparaît chez les receveurs (35 à 50% des receveurs de greffe d'un donneur HLA compatible issu de la fratrie et chez 60 à 70% des receveurs de greffe d'un donneur non apparenté). La GVH touche principalement la peau, mais également l'appareil digestif et le foie. Une maladie veino-occlusive et une bronchiolite oblitérante similaire à celle observée après transplantation pulmonaire peuvent également se développer. Le taux de mortalité durant l’allogreffe est de 20 à 40%. Par ailleurs, le pronostic après une greffe de moelle est variable selon l'indication et la procédure. Globalement, les taux de rechute sont plus réduits au cours de l’allogreffe par la GVH mais la mortalité globale augmente.

SITUATION ACTUELLE AU MAROC

Le service d’Hématologie du CHU IBN Rochd de Casablanca a entamé l'activité autogreffe de moelle osseuse en juillet 2004. Depuis, des milliers d’autogreffes ont été réalisées dans plusieurs autres centres publics et privés. En 2012, le CHU de Marrakech a ouvert un service de greffe, puis plusieurs cliniques et hôpitaux privés ont développé cette activité en créant des unités de greffes de moelle. Celles-ci sont dotées de chambres stériles adaptées aux normes internationales pour pouvoir assurer la demande à échelle plus large. Elles restent toutefois limitées à Casablanca, Rabat (l’Hôpital Militaire et récemment au CHU Ibn Sina), Marrakech (CHU Mohammed VI et structures privées) et récemment au CHU d'Oujda. Par ailleurs, devant la difficulté technique due au manque d’expertise clinique et biologique en termes d’allogreffe, le démarrage de l’activité allogreffe a pris du retard par rapport à l’autogreffe. Les deux premières allogreffes réalisées à l’Hôpital 20 Aout de Casablanca étaient au profit de deux enfants atteints de déficits immunitaires primitifs en 2011. Puis, en 2012, le CHU de Marrakech a aussi entamé l’allogreffe de moelle, mais l’activité entre 2012 et 2017 était très limitée, voire inexistante. C’est en 2018 qu'elle a réellement pris un bon élan puisque le CHU Ibn Rochd de Casablanca a commencé à assurer l’activité allogreffe de manière continue. Actuellement, une cinquantaine de malades ont bénéficié d’une allogreffe mais en raison des exigences pluridisciplinaires de cette pratique, cette dernière n’est faisable que dans des Centres Hospitaliers Universitaires (CHU Ibn Rochd de Casablanca, CHU Mohammed VI de Marrakech et bientôt à l’Hôpital Universitaire international Cheikh Khalifa Ibn Zayd qui a déjà effectué une allogreffe). Concernant le prélèvement de cellules souches hématopoïétiques, seuls quelques centres assurent l’aphérèse. A Casablanca par exemple, c'est le centre national de transfusion qui gère tous les prélèvements de CSH du CHU et des cliniques privées. Mais depuis l’ouverture de l’Hôpital Cheikh Khalifa, les malades peuvent aussi bénéficier de rendez-vous de prélèvements de CSH. Compte tenu de la dynamique que connaît cette activité dans notre pays, un  premier congrès de la Société africaine de greffe de moelle a vu le jour en 2018, révélant ainsi tous les efforts et les travaux scientifiques des centres marocains dans la greffe de moelle.

EXPÉRIENCE DE L’HÔPITAL UNIVERSITAIRE CHEIKH KHALIFA IBN ZAYD

L’Hôpital Universitaire Cheikh Khalifa Ibn Zayd est un établissement privé mais à but non lucratif qui a démarré son activité de greffe de moelle en 2016. C’est un centre hospitalier universitaire pluridisciplinaire (biologie, radiologie, néphrologie, pneumologie, endocrinologie, cardiologie réanimation…) qui est autonome en termes de prélèvement de cellules souches et de transfusion sanguine, des procédés qui constituent les clés majeures de la réussite de la greffe. L’Hôpital est doté d’une unité de thérapie cellulaire qui assure le prélèvement et la cryoconservation des greffons ainsi que d’une véritable banque de sang locale. Une dizaine de malades en échec de mobilisation ont pu être prélevés par le plérixafor commandé en ATU. A ce jour, 100 autogreffes ont été réalisées et une allogreffe en 2017. L’activité allogreffe a été toutefois suspendue à cause des difficultés techniques et des obstacles comme les médicaments et l’irradiation corporelle qui ne sont pas disponibles au Maroc. L’hôpital ne pouvait s’engager dans cette activité sans satisfaire l’ensemble des normes et des besoins requis. Toutefois, compte tenu de l’importance de ce traitement pour les malades, il est plus qu’essentiel que l'activité reprenne. L'hôpital a d'ailleurs entrepris la rénovation du service en vue de créer une unité dédiée à l'allogreffe.

PANDÉMIE

COVID-19 ET SON IMPACT SUR LA GREFFE DE MOELLE

Actuellement, le monde entier est confronté à une grave pandémie dû au coronavirus (COVID-19). Plus de 4 millions de personnes sont touchées et plus de 300 000 sont décédées. Au Maroc, la pandémie touche plus de 6000 cas confirmés et a entraîné le décès d'environ 200 personnes. Le gouvernement a déclenché rapidement des mesures restrictives de confinement et de port obligatoire de bavettes afin de limiter la propagation du virus. Cependant, en plus de la fragilité de nos malades durant la greffe de moelle par immunodépression profonde avec risque élevé de complications infectieuses et pulmonaires, l’activité globale de la greffe va devoir faire face à de nombreuses difficultés au cours de cette Pandémie : manque de donneurs de sang pour la transfusion sanguine, difficulté d’approvisionnement des médicaments des laboratoires internationaux et problèmes de disponibilité de places en réanimation. La greffe de moelle se trouve donc impactée directement et indirectement par le Covid-19. Pour y remédier, plusieurs sociétés scientifiques comme l’EBMT (European society for Blood and marrow transplantation society) ont établi des recommandations spécifiques à la pandémie Covid-19. Notre unité greffe à l’Hôpital Cheikh Khalifa par exemple a adopté des mesures strictes dont les principales lignes sont : le report de toutes les greffes non urgentes, la conservation de greffons riches, la sensibilisation des familles des malades au don de sang et de plaquettes de cytaphérèse, le test au Covid-19 de tous les malades et des donneurs avant chaque étape de la greffe, l'isolement et l'interdiction des visiteurs, la surveillance rigoureuse des symptômes suspects durant l’aplasie post-greffe et, enfin, le respect des consignes d’hygiène par l’équipe des soignants. 

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