Prédisposition génétique au cancer

Prédisposition génétique au cancer 02 juillet 2020

 Exemple du syndrome sein-ovaire

Les prédispositions génétiques au cancer les mieux connues concernent le sein et l’ovaire. Elles existent pourtant fréquemment dans d’autres organes tels que l'appareil digestif, le pancréas, le rein et la peau.

Doctinews N°133  MAI  2020


 Par le Dr Mohamed ZIZI

Médecin biologiste - oncologiste moléculaire. Laboratoire laboplus, Casablanca


  Quand l’histoire familiale ou personnelle est évocatrice, il faut penser à la consultation d’oncogénétique qui permettra d’évaluer le risque d’une prédisposition génétique au cancer et de proposer des tests et des alternatives thérapeutiques précoces.

Le cancer, une maladie des gènes ?

La transformation tumorale a fait l’objet de nombreuses études au cours des 20 dernières années qui ont permis de mieux comprendre son fonctionnement. Il s’agit d’un processus clonal qui agit par étapes successives de mutations génétiques. La cellule mutée acquiert alors un avantage sélectif par rapport aux autres, ce qui lui permet notamment de développer des propriétés de survie, mais également de prolifération, d’inhibition de l’apoptose, de différenciation, ou encore des capacités angiogéniques et métastatiques. Les cellules tumorales évoluent ainsi vers une prolifération accrue, dotée d’un pouvoir d’invasion qui les fait progresser d’un stade de l’oncogenèse au suivant. Pour acquérir ces nouvelles capacités, elles doivent subir des mutations génétiques sur deux types de gènes gouvernant la marche des cancers : les oncogènes (mutations activatrices) et les gènes suppresseurs de tumeurs. Le cancer est donc une maladie des gènes.

Mutations acquises ou constitutionnelles ?

Dans l'immense majorité des cas, ces altérations génétiques sont acquises au cours de la vie et concernent un nombre limité de cellules. Toutefois, dans un certain nombre d’autres cas, une mutation délétère et héritée peut être présente dès la naissance dans toutes les cellules de l'organisme, et jouer un rôle dans l’apparition de cancers. Nous parlons dans ce cas de prédisposition génétique liée à la présence d'une altération constitutionnelle, ce qui correspond à une augmentation du risque de cancer évalué par rapport au risque moyen de la population générale. Nous estimons ainsi à 5% le nombre de cancers « héréditaires ». Une altération d’un ou de plusieurs gènes est présente dès la naissance (à travers le patrimoine génétique hérité des parents) chez un sujet prédisposé à la maladie. On ne peut, toutefois, affirmer que le cancer se transmet car il n’existe que très peu d’exemples où une mutation héritée suffit à elle seule à l’apparition de la maladie. Le plus souvent les mutations constituent des facteurs de prédispositions : les sujets porteurs ne développeront pas nécessairement de cancer, mais ils présentent un risque accru par rapport à la population générale.

BRCA1/BRCA2, les gènes les plus connus

L’identification des gènes BRCA1 (pour « BReastCAncer 1») et BRCA2 (pour « BReastCAncer 2 ») au cours des années 90 a constitué une avancée scientifique majeure. Ces gènes sont impliqués dans des mécanismes de réparation de l’ADN. La présence de mutations dans l’un de ces deux gènes perturbe cette fonction et fait augmenter fortement le risque de cancer du sein et de l’ovaire. Nous estimons aujourd’hui qu’une femme sur 500 est porteuse d’une altération des gènes BRCA1 ou BRCA2. Dans la population générale, près d’une femme sur dix peut développer un cancer du sein avant l’âge de 70 ans. Ce risque est de 65% pour les sujets porteurs d’une altération du gène BRCA1 et est de 45% pour les sujets porteurs d’une altération du gène BRCA2. Pour ce qui est du cancer de l’ovaire, la prévalence générale est inférieure à 1% chez le sujet de moins de 70 ans. Elle augmente sensiblement en cas d’altération de BRCA1 et BRCA2 avec des risques respectifs de 40% et de 15%. Par ailleurs, même si l’augmentation du risque est substantielle, une femme qui présente une prédisposition génétique peut ne jamais développer de cancer du sein. Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont donc des gènes suppresseurs de tumeurs qui participent à la réparation de l’ADN par recombinaison homologue. Le gène BRCA1 a été le premier gène décrit dans le cadre d'une susceptibilité au cancer du sein. Il se situe sur le chromosome 17q21 et comprend 24 exons codant un transcrit de près de 7000 paires de bases qui se traduisent en une protéine de 1863 acides aminés. Le gène BRCA2 est le second gène de susceptibilité au cancer du sein identifié. Isolé en 1995, il se situe sur le chromosome 13q12-13 et n'a aucune homologie avec le gène BRCA.

Rechercher les mutations

Comme pour tous les gènes suppresseurs de tumeurs, le développement tumoral est associé à deux événements : la mutation de BRCA1 ou de BRCA2, retrouvée dans le cadre d’une prédisposition familiale, est identifiée au niveau germinal, monoallélique, à un ratio allélique de 50% et la perte ou la mutation du 2ème allèle. Les mutations BRCA1/BRCA2 sont également impliquées dans d'autres cancers, de manière moins fréquente (cancer de l'estomac, pancréas, prostate, poumon ainsi que le mélanome). A ce jour, près de 1500 mutations délétères des gènes BRCA1et BRCA2 ont été décrites. Ces mutations conduisent le plus souvent à la synthèse d’une protéine tronquée. Nous trouvons de petites délétions ou insertions, des mutations faux-sens ou non-sens survenant dans des séquences codantes ou introniques, pouvant interférer avec l’épissage et rompant le cadre de lecture. Il existe très peu de hot-spots de mutation. La plupart des mutations différent d’une famille à l’autre et sont réparties sur l’ensemble de la séquence codante de ces deux gènes particulièrement longs. Ainsi, la seule méthode valable à ce jour pour rechercher des mutations sur ces deux gènes est le séquençage haut débit : NGS (Next Generation Sequencing). Il permet de screener l’intégralité de ces deux longs gènes et de rechercher des grands réarrangements, notamment des grandes délétions. Si une mutation est retrouvée chez « le cas index », une recherche ciblée sera alors proposée aux apparentés.

A qui est destiné le test ?

La recherche de ces mutations se fait par prélèvement sanguin après consultation d’oncogénétique. Durant cette consultation, le médecin évalue le risque génétique et propose éventuellement une recherche de mutation. Des critères personnels et/ou des critères familiaux pouvant faire suspecter une altération génétique, ont été retenus :

  • l Au moins trois cas de cancer du sein ou d’ovaire appartenant à la même branche parentale et survenant chez des personnes unies entre elles par un lien de premier ou second degré.
  • l Deux cas de cancer du sein chez des apparentées au premier degré dont l’âge au diagnostic d’au moins un cas est inférieur ou égal à 50 ans.
  • l Deux cas de cancer du sein chez des apparentées au premier degré dont au moins un cas est masculin.
  • l Un cas de cancer du sein avant 36 ans ou avant 50 ans si triple négatif.
  • l Un cas de cancer du sein bilatéral avant 40 ans. l Un cas de cancer du sein de type histologique médullaire. l Un cas de cancer du sein chez un homme.
  • l Un cas de cancer de l’ovaire avant 60 ans ou quel que soit l’âge lorsqu’il s’agit d’un cancer épithélial.
  • l Un cas de cancer du sein et un cas de cancer de l’ovaire chez des apparentées au premier degré, ou chez la même personne.

Comment interpréter les résultats d’un séquençage ?

L’interprétation des variants obtenus après séquençage est un enjeu majeur, et évolue avec les données de la science. Les mutations sont classées en 5 groupes, de la classe 1 représentant des variants bénins à la classe 5 qui sont des mutations pathogènes. Ainsi nous retrouvons des variants de classe 3 qui sont classés comme des « variants de signification inconnue ». Ces derniers posent aujourd’hui un problème d’interprétation et de prise en charge. Ils sont amenés à évoluer en classe 4 ou 2 en fonction des données de la science.

Quelle prise en charge pour les patientes mutées ?

La prise en charge des patientes présentant une mutation sur BRCA1/2 doit être pluridisplinaire. Elle doit concerner le médecin oncologue, le chirurgien, le biologiste, l’oncogénéticien ainsi que le psychologue. On distingue les femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 et atteintes d’un cancer des femmes porteuses d’une mutations BRCA1/2 et indemnes de cancer (apparentés). En pratique, la prise en charge doit être discutée avec la patiente. Elle est décidée au cas par cas. Il peut s’agir d’une surveillance mammaire rapprochée de façon annuelle : examen clinique et imagerie mammaire (IRM mammaire et échographie de façon concomitante) associée à un examen pelvien annuel. Il peut, dans d'autres cas, s’agir d’une chirurgie de réduction des risques (mastectomie bilatérale avec reconstruction mammaire associée à une annexectomie bilatérale). Les progrès technologiques les plus récents permettent donc aujourd’hui de rechercher des mutations sur plusieurs gènes de façon simultanée. Ainsi, en une seule analyse, des données qui portent sur un ensemble de gènes susceptibles d’intervenir dans la prédisposition au cancer peuvent être obtenues. L’analyse actuellement réalisée, dite en panels multigènes, est notamment étendue aux gènes impliqués dans la recombinaison homologue, dont les gènes majeurs, BRCA1, BRCA2 ou PALB2. Selon l’expertise conduite par Unicancer, une analyse de 13 gènes est recommandée dans le cadre du syndrome Sein Ovaire (BRCA1, BRCA2, PALB2, CDH1, PTEN, TP53, RAD51C, RAD51D, MLH1, MSH2, EPCAM, MSH6, PMS2). 

 

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