Doctinews N°137 Novembre 2020
Par le Dr Othman AMEZIANE,
Médecin généraliste
Il existe quatre niveaux de contrainte en matière d’interactions médicamenteuses : la contre-indication (revêt un caractère absolu et ne doit pas être transgressée), l’association déconseillée (doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/ risque), la précaution d'emploi (l'association est possible dès lors que sont respectées, notamment en début de traitement, les recommandations permettant d'éviter la survenue de l'interaction) et la mention « à prendre en compte » (signifie que le risque d'interaction médicamenteuse existe et correspond le plus souvent à une addition d'effets indésirables) pour laquelle aucune recommandation pratique ne peut être proposée. Il revient au médecin d'évaluer l'opportunité de l'association. Concernant le libellé d’une interaction médicamenteuse, il comprend la nature du risque (majoration des effets indésirables ou perte d'efficacité et mécanisme d'action succinct, lorsqu'il est connu), le niveau de contrainte (contre-indication ou association déconseillée) et la conduite à tenir. Cette dernière se résume le plus souvent au seul niveau de contrainte, dans le cas d'une contre-indication ou d'une association déconseillée. Dans le cas d’une précaution d'emploi, des recommandations souvent simples à mettre en œuvre sont proposées pour éviter la survenue de l'interaction (adaptation posologique, contrôles biologiques, etc…). Le niveau "à prendre en compte " est dépourvu de recommandations pratiques car il signale surtout une addition d'effets indésirables que seul le recours à d'autres thérapeutiques pourra permettre d'éviter.
Interactions médicamenteuses et cytochromes
Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes ubiquitaires intervenant dans le métabolisme de substrats endogènes ou exogènes, notamment médicamenteux. Ils se répartissent en familles (CYP 1-2-3) et sous-familles (CYP 1A - 2C - 2D - 3A). Parmi ces sous-familles, les principaux CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments sont CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Le métabolisme des médicaments, essentiellement hépatique, fait intervenir le plus souvent plusieurs CYP et, plus rarement, un seul CYP ou une CYP préférentielle (c'est dans ces circonstances que le risque d'interaction est le plus élevé). Chez l'homme, le CYP3A4 est quantitativement le plus important. Il représente 30% à 50% du contenu hépatique en CYP450, et est également présent au niveau intestinal (entérocytes). Environ la moitié des médicaments métabolisés le sont notamment par l'intermédiaire du CYP3A4. Lorsqu'un médicament est neutralisé par une ou plusieurs enzymes, on le qualifie de substrat de cette enzyme.
Modification de l’activité des enzymes du CYP450
Ces modifications peuvent être induites par des substances exogènes, souvent des médicaments.
Augmentation de l'activité enzymatique
Elle est le fait de substances inductrices telles que certains médicaments, surtout des anti-infectieux et des anti-convulsivants, le millepertuis (à la fois plante et médicament), le tabac et l’alcool en prise chronique et qui majorent la synthèse et l'activité des CYP. L'augmentation de la quantité d'enzymes augmente le métabolisme, et donc l'élimination des médicaments, ce qui réduit leur temps de présence dans l'organisme. L'induction n'est pas spécifique d'une seule enzyme mais concerne principalement les CYP 2C et 3A. Elle est progressive et atteint son maximum en 10 à 15 jours. De la même façon, cet effet disparaît progressivement à l'arrêt de l'inducteur.
Diminution de l'activité enzymatique
Elle est due à des substances inhibitrices, principalement médicamenteuses, comme les antifongiques azolés, certains macrolides, les inhibiteurs de protéases, les antagonistes des canaux calciques bradycardisants, mais aussi le pamplemousse (jus ou fruit). L'inhibition, à l'inverse de l'induction, s'exerce le plus souvent au niveau d'un seul CYP et répond schématiquement à deux mécanismes, à savoir une inactivation irréversible du CYP par l'inhibiteur et une compétition au niveau d'un même CYP entre deux substances administrées simultanément, fixées et métabolisées par le même CYP. Ce deuxième mécanisme, plus fréquent, résulte d'une affinité de la substance inhibitrice pour l'enzyme considérée qui est supérieure à celle de la substance inhibée. En fonction de leur degré d'affinité pour une enzyme, certains médicaments vont inhiber le métabolisme des médicaments moins affines et, de la même façon, voir leur métabolisme inhibé par des médicaments plus affines qu'eux sur cette enzyme.
Conséquences pratiques
Les principales voies métaboliques et les enzymes impliquées dans le métabolisme du médicament doivent être identifiées dans l’AMM. Ceci définit de quelles enzymes le médicament est un substrat. L'AMM doit également préciser le potentiel inhibiteur et/ou inducteur d'un médicament, c'est-à-dire son potentiel à entraver ou accélérer sa capacité de métabolisation. L'inhibition et l'induction enzymatiques sont deux propriétés distinctes, qui peuvent exister pour une même substance. En cas d'association médicamenteuse, il convient de vérifier la présence d'inducteurs ou d'inhibiteurs. Leur association à des médicaments à risque doit être prise en compte, et se révèle d'autant plus délicate que la marge thérapeutique du médicament associé est étroite, voire impose un suivi des concentrations (TDM -Therapeutic Drug Monitoring). Les inducteurs, en accélérant le métabolisme de certains médicaments, peuvent, par diminution de leurs concentrations plasmatiques, entraîner des baisses notables d'efficacité aux conséquences graves (par exemple, rejet de greffe avec des immunosuppresseurs, échec d'une contraception orale, déséquilibre d'un traitement anticoagulant, échec du traitement antirétroviral, etc...). Par ailleurs, les inhibiteurs, en ralentissant le métabolisme de certains médicaments, peuvent, par augmentation de leurs concentrations plasmatiques, majorer le risque d'effets indésirables avec des conséquences parfois graves (par exemple, torsade de pointes en présence de pimozide, ergotisme en présence d'ergotamine ou rhabdomyolyse en présence de certaines statines).
Importance du suivi clinique
Dans certains cas, pour contrebalancer l'effet de l'interaction, il est recommandé de modifier la posologie du médicament associé à un inducteur ou à un inhibiteur (augmentation avec un inducteur et diminution avec un inhibiteur). Les recommandations d'adaptation posologique font en général l'objet d'une précaution d'emploi, plus rarement d'une association déconseillée. L'adaptation posologique préconisée peut parfois être guidée par la mesure des concentrations plasmatiques du médicament associé, en cas de médicaments à marge thérapeutique étroite (immunosuppresseurs, anticonvulsivants, digoxine, clozapine, lithium...) ou par le suivi d'autres paramètres comme l’INR et antivitamines K, l’ECG et antiarythmiques et les statines et CPK. Dans tous les cas, ces contrôles ne dispensent pas d'un suivi clinique. L'arrêt d'un inducteur ou d'un inhibiteur doit s'accompagner d'un retour à la posologie initiale du médicament associé et d'un suivi d'autant plus rigoureux que le médicament associé à une marge thérapeutique étroite, c'est-à-dire un maniement délicat, avec suivi biologique.
