Prévention et traitement de l’hépatotoxicité médicamenteuse

De nouveaux horizons

L'hépatotoxicité représente à peu près 10 % des effets indésirables médicamenteux. Elle est une des raisons majeures de l'arrêt du développement des médicaments. Par ailleurs, elle représente la deuxième cause du retrait des médicaments après leur commercialisation.

Doctinews N°81 Octobre 2015

Par Moulay El Hassan El Karimi
Médecin spécialiste en pharmacologie clinique. Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du Maroc

L

a toxicité hépatique est souvent idiosyncratique. De ce fait, elle est imprévisible et indépendante de la dose administrée. Quoique les transaminases représentent l'indicateur biologique de l'hépatite médicamenteuse, il n'existe aucun consensus sur la définition du seuil diagnostique. Aucun examen para-clinique ne permet de confirmer le diagnostic de l'hépatite induite par les médicaments, celui-ci repose essentiellement sur le croisement de critères chronologiques et sémiologiques.

Facteurs favorisants
Parmi les facteurs prédisposant à l'hépatotoxicité, les âges extrêmes, la grossesse, l'éthylisme et la présence de comorbidités hépatiques sont classiquement reconnus.
Le retrait de l'agent causal représente la clef de voute du traitement de l'hépatotoxicité d'origine médicamenteuse. Le médicament incriminé ne peut être réadministré qu'après une normalisation de la fonction hépatique. La persistance de l'atteinte hépatique ou l'apparition d'une hépatite fulminante sont des aspects évolutifs potentiels qu'il est possible d'observer même avec l'arrêt du médicament en cause.

Options thérapeutiques
Récemment, la N-acétylcystéine (NAC) a été envisagée pour le traitement des hépatotoxicités induites par des médicaments autres que l'acétaminophène. Cette nouvelle option thérapeutique permettra d'accélérer la régression de l'atteinte hépatique et de diminuer le nombre de candidats à la transplantation hépatique. Dans une étude à double bras comprenant des patients atteints d'une hépatite aigue, les malades du premier groupe avaient reçu de la NAC tandis que du sérum glucosé avait été administré aux témoins. Une amélioration statistiquement significative de l'évolution sans transplantation de 40 % a été observée dans le groupe NAC comparativement à 27 % pour le groupe placebo. Dans une autre étude, la NAC avait été associée au traitement antituberculeux chez un groupe, contre les antibacillaires seuls chez l'autre groupe. Aucun cas d'atteinte hépatique n'a été observé dans le groupe de patients ayant reçu la NAC ; tandis que 37,5 % des malades ayant reçu exclusivement un traitement antituberculeux ont développé une hépatotoxicité.
Le rôle de certaines plantes dans la prévention de l'hépatotoxicité induite par l'acétaminophène a été établi sur des modèles animaux. Les résultats de ces études sont prometteurs, leur extrapolation à l'homme reste néanmoins controversée.
L'approche pharmacogénétique permettra, dans un futur proche, de déterminer des critères prédictifs individuels en termes de toxicité des médicaments. L'hépatotoxicité induite par les antituberculeux est un exemple type. En effet, en utilisant le génotypage de l'isoenzyme NAT2, des études ont montré que les génotypes combinant l'allèle NAT2*4 avec un allèle mutant, NAT2*5, NAT2*6, NAT2*7 ou combinant des allèles mutants entre eux sont liés à un risque accru d'hépatotoxicité ; le génotype homozygote NAT2*4 dit sauvage est plutôt protecteur.
A l'heure actuelle, nous ne disposons que de moyens très limités pour prévenir et traiter l'hépatotoxicité médicamenteuse. Les outils pharmacogénétiques et le potentiel hépato-protecteur de certaines substances sont des pistes de recherche qui doivent être explorées davantage.

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